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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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2021 , Vol. 4 >Issue 4: 314 - 318

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.012

Research Articles

Analysis of clinical and cognitive characteristics of different types of autoimmune encephalitis in adults

  • LIU Li-ping ,
  • WANG Pan ,
  • ZHANG Miao ,
  • ZHOU Yu-ying
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  • Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin 300350, China

Received date: 2021-05-14

  Revised date: 2021-07-02

  Online published: 2021-12-25

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Abstract

Objective: To analyze and compare clinical and cognitive characteristics of different types of autoimmune encephalitis in adults. Methods: By reviewing clinical data of 9 cases with different types of autoimmune encephalitis, including demographic data, clinical manifestations, MRI and EEG results, treatment and prognosis, and applying MMSE to assess the cognitive function in the acute and recovery phase,clinical and cognitive features of autoimmune encephalitis caused by different antibodies are analyzed and compared. Results: The main manifestations of 5 patients with anti-NMDAR encephalitis are mental symptoms, seizures, disturbance of consciousness, oro-facial dyskinesias or involuntary movements of limbs. One young woman with anti-NMDAR encephalitis presented hypoventilation, and had to get tracheotomy and mechanical ventilation, and ovarian teratoma was found through CT. 4 cases with limbic encephalitis presented cognitive impairment, mental symptoms, seizures and movement disorders. All patients responded well to immunotherapy, especially to seizures and movement disorders. MMSE in acute phase of anti-NMDAR encephalitis:(10.2±8.7), MMSE in recovery phase of anti-NMDAR encephalitis:(26.2±3.1),(P<0. 05); MMSE in acute phase of limbic encephalitis:(13.3±4.6), MMSE in recovery phase of limbic encephalitis:(16.0±7.0),(P>0. 05). Difference in MMSE between recovery phase and acute phase of anti-NMDAR encephalitis:(16.0±7.0), difference in MMSE between recovery phase and acute phase of limbic encephalitis:(6.3±4.1), (P<0. 05). Conclusion: Different kinds of autoimmune encephalitis have different clinical features, whereas, all are sensitive to immunotherapy. Both anti-NMDAR encephalitis and limbic encephalitis have obvious cognitive impairment in the acute stage, and get improved in the recovery stage. It seems that anti-NMDAR encephalitis has better cognitive recovery than limbic encephalitis.

Key words： Autoimmune encephalitis; Limbic encephalitis; Anti-NMDAR encephalitis; Anti-LGI1 antibodies; Anti-GABABR antibodies; Cognition

Cite this article

LIU Li-ping , WANG Pan , ZHANG Miao , ZHOU Yu-ying . Analysis of clinical and cognitive characteristics of different types of autoimmune encephalitis in adults[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(4) : 314 -318 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.012

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)是一类非感染性的、由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎性疾病[1]。近十年来,随着越来越多的抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体被发现,由这些特异的自身抗体介导的新型AE成为研究热点。这些抗体包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸B受体(gamma-aminobutyric acid B receptor, GABABR)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活因子(leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI1)抗体等;通过作用于各自特异的抗原最常导致抗NMDAR脑炎和边缘性脑炎（limbic encephalitis, LE)的发病[2]。这类AE呈急性或亚急性起病,临床主要表现为近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作,不同类型又有各自不同的特点[3]。其中认知功能损害是核心症状之一,而且经过积极治疗,部分可恢复,部分可长久遗留[4]。抗NMDAR脑炎的受累部位多变,而LE多直接累及包括海马在内的边缘系统,且受累部位可于急性期后出现萎缩,由此推测抗NMDAR脑炎与LE的认知损害程度及恢复情况不同。现通过回顾2011年至今先后收治于我科的9例不同类型的AE的临床资料,分析其临床特点,并借助简易智能状态检查量表(Mini-mental State Examination, MMSE)评估其急性期和恢复期的认知损害情况,比较抗NMDAR脑炎和LE的认知恢复情况,以求更系统全面的认识这类疾病,为今后的临床工作提供经验。

1 资料与方法

本研究收集自2011年至今先后收治于天津市环湖医院神经内科三病区的9例确诊AE患者的临床资料,包括5例抗NMDAR脑炎（例1~5）和4例LE（2例抗LGI1脑炎例6~7,2例抗GABABR脑炎例8~9）,诊断均符合Graus与Dalmau标准（2016年）[1]。
描述性分析这9例不同类型的AE患者的人口学资料、临床表现、头MRI及脑电图结果、肿瘤筛查情况、治疗方法及预后,应用MMSE评估急性期及恢复期的认知障碍,分别比较抗NMDAR脑炎和LE两类脑炎患者急性期与恢复期（3~6个月）的MMSE评分差异,并比较这两类脑炎患者治疗后MMSE评分的改善值（恢复期MMSE-急性期MMSE）差异。

2 结果

2.1 人口学资料

9例患者中男性7例,女性2例;平均年龄(42.0±18.1)岁。5例抗NMDAR脑炎患者男性3例,女性2例,平均年龄(28.0±6.1)岁。4例LE患者均为男性,平均年龄(59.5±9.3)岁。9例患者学历从文盲到研究生不一,职业涉及多个领域。

2.2 临床表现

9例患者中5例抗NMDAR脑炎以发热或癫痫发作为首发症状,4例LE均以癫痫发作起病。认知障碍及精神症状出现在所有患者。精神症状以胡言乱语和幻觉为主要表现,在抗NMDAR脑炎尤为突出,其中3例出现躁狂,1例（例3）甚至有攻击行为。8例患者存在癫痫发作,以强直阵挛发作为主,在LE中出现率更高。另外,运动症状（不自主运动或肌张力障碍）出现在8例患者,以口-面肌张力障碍及肢体不自主运动为主。2例抗NMDAR脑炎（例3、5）出现对称肢体不自主轮替动作,类似“蹬车”。2例抗LGI1脑炎（例6、7）出现类似面臂肌张力障碍发作(faciobrachial dystonic seizures, FBDS)的表现,频繁、刻板的噘嘴及一侧上肢为著的不自主运动。其中2例女性抗NMDAR脑炎患者（例1、5）病情较重,病程中出现癫痫持续状态,进行性意识障碍,并存在明显的 “螃蟹吐泡样”口腔分泌物增多,例1因中枢性低通气行气管切开、机械通气。其他症状除发热外,3例抗NMDAR脑炎出现心律失常,以心动过速为主。1例抗LGI1脑炎（例7）病程中出现顽固性低钠血症。主要临床表现在抗NMDAR脑炎及LE的出现率。见表1。
表1 临床表现及各症状在不同类型AE的出现率

Tab.1 clinical manifestations and the incidence of various symptoms in different types of AE

临床症状 抗NMDAR脑炎（n=5） LE（n=4）
首发症状 3/5 发热;
2/5 癫痫发作		 4/4 癫痫发作
认知损害 5/5 4/4
精神症状 5/5（3/5幻觉,3/5躁狂,1/5 攻击行为,1/5 秽语） 4/4（2/4 幻觉）
癫痫发作 4/5（4/5强直阵挛发作,2/5出现持续状态） 4/4（3/4强直阵挛发作,1/4出现持续状态,1/4失神发作）
运动症状（不自主运动或肌张力障碍） 5/5（4/5不自主张口噘嘴,2/5对称肢体轮替动作,
1/5单侧肢体为主的不自主运动,1/5双手摸索）		 3/4（2/4 FBDS,1/4双手摸索）
意识障碍 5/5（2/5癫痫发作时出现,1/5高热时出现） 4/4（2/4癫痫发作时出现）
其他症状 3/5 发热;
3/5 心律失常;
2/5 口腔分泌物增多;
1/5 中枢性低通气		 1/4 发热;
1/4 低钠血症

2.3 辅助检查及肿瘤筛查

9例患者脑电图除2例正常外,其余以不特异的慢波活动为主,尽管癫痫发作明显,但仅2例（例4、9）捕捉到癫痫波。头MRI在5例抗NMDAR脑炎中, 2例未见异常,其余3例为不特异的不同部位的皮层肿胀;4例LE为典型的头MRI表现,即双侧海马和（或）颞叶内侧FLAIR高信号。通过血清肿瘤标志物及胸腹盆腔CT筛查,仅在1例青年女性抗NMDAR脑炎（例1）发现卵巢畸胎瘤;例5既往因卵巢巧克力囊肿行微创手术治疗;例8既往患左肾透明细胞癌,行左肾切除术。

2.4 治疗方法及预后

患者于明确诊断后均给予免疫治疗;除例9因经济因素仅给予糖皮质激素外,其余均给予静脉用免疫球蛋白(Intravenous immune globulin, IVIG)联合糖皮质激素治疗,并根据病情,分别在1周~2月后再次给予IVIG巩固1疗程;4例抗NMDAR脑炎（例2~5）及1例抗LGI1脑炎（例7）加用长程免疫治疗药物骁悉。其中3例抗NMDAR脑炎（例1、3、5）在给予IVIG联合激素治疗1疗程后,病情持续恶化或精神症状难以控制,予血浆置换。例1因中枢性低通气且并发严重肺感染,予气管切开及机械通气。结合抗感染及对症支持等治疗,9例患者病情均得以控制,意识转清,癫痫发作停止,运动症状缓解,精神状态好转。其中4例抗NMDAR脑炎患者恢复良好,虽然遗留轻度认知损害或情感障碍,但均可回归工作,其余1例（例3）遗留明显的精神症状,间断躁狂。4例LE患者癫痫发作及不自主运动缓解,但部分遗留明显的认知障碍。

2.5 认知评估

9例患者分别在发病急性期及3~6个月恢复期,应用MMSE对认知功能进行了客观评估。抗NMDAR脑炎及LE均在急性期有明显的的多领域认知损害,恢复期认知损害均有改善。如表2所示,抗NMDAR脑炎恢复期较急性期的MMSE改善差异有统计学意义（P<0.05）,而LE恢复期与急性期MMSE相比差异无统计学意义（P>0.05）。进一步计算抗NMDAR脑炎MMSE的改善值（恢复期MMSE-急性期MMSE）平均（16.0±7.0）分,LE MMSE的改善值平均（6.3±4.1）分,二者相比差异有统计学意义(t=2.458,P=0.044)。
表2 抗NMDAR脑炎与LE在急性期及恢复期的MMSE比较（$\bar{x} \pm s$）

Tab.2 MMSE comparison of anti-NMDAR encephalitis and LE in acute and recovery phase（$\bar{x} \pm s$）

类别 急性期MMSE（分） 恢复期MMSE（分） t值 P值
抗NMDAR脑炎（n=5） 10.2±8.7 26.2±3.1 -5.137 0.007
LE（n=4） 13.3±4.6 20.5±9.3 -2.728 0.072
AE（n=9） 11.6±7.0 23.3±6.6 -4.703 0.002

3 讨论

由新型的抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体介导的AE根据自身抗体类型及临床表现被分为抗NMDAR脑炎,LE及其他AE综合征三大类（如莫旺综合征、抗GABAAR脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等）[2]。此时LE并非指传统的神经系统副肿瘤综合征,主要包括抗LGI1脑炎、抗GABABR脑炎及抗AMPAR脑炎。本文将收集的AE临床资料从抗NMDAR脑炎及LE两大类出发,进行分析比较。
从人口学资料可见抗NMDAR脑炎较LE发病年龄小,抗NMDAR脑炎患者均为青年,LE患者均为中老年;抗NMDAR脑炎男女比例为3:2,LE均为男性。抗NMDAR脑炎可发生于任何年龄及性别,最常见于年轻女性和儿童[5];Titulaer等[6]在一项纳入577例抗NMDAR脑炎患者的研究中发现,女性患者占81%,且95%发病年龄小于45岁,平均年龄21岁。抗LGI1脑炎及抗GABABR脑炎多见于中老年,男性居多[7,8]。
本研究中抗NMDAR脑炎患者的临床症状最常见认知损害、精神症状、运动症状及意识障碍,其次为癫痫发作、发热及心律失常,符合抗NMDAR脑炎的主要临床特征[1]。精神症状突出是本研究中抗NMDAR脑炎的一个特点,可能与额颞叶直接受损相关,3例患者出现严重的精神症状,包括幻觉、躁狂甚至攻击行为,临床处理棘手,需强制束缚,大剂量镇静,并应用抗精神病药物。严重复杂的精神症状是抗NMDAR脑炎的重要特征,Dalmau等[9]、Al-Diwani等[10]总结了5类最常见的精神症状,包括行为异常、情感症状、精神病性症状、紧张症和睡眠紊乱,精神病性症状与情感症状共存较单一症状更多见。另一方面,患者病情轻重不一,病情重者更多伴发热、心律失常、口腔分泌物增多等自主神经症状;女性患者病情相对男性患者较重。其中1例女性患者因中枢性低通气行气管切开、机械通气,且该患者筛查到卵巢畸胎瘤;而另1例女性既往因卵巢巧克力囊肿行微创手术。由此推测可能由于卵巢肿瘤或手术增加了抗原暴露机会,进而增强了抗体致病性,所以病情较重,也提示了副肿瘤因素在抗NMDAR脑炎发病中的作用。Titulaer等[6]对抗 NMDAR 脑炎的研究中,38%并发肿瘤,以卵巢畸胎瘤最常见,18岁以上女性患者中卵巢畸胎瘤的发病率高达56%,切除肿瘤可加快病情恢复并减少复发。
抗LGI1脑炎及抗GABABR脑炎患者均符合LE的三大临床特征,即精神行为异常、近记忆力下降及癫痫发作。其中癫痫发作症状最为突出,均以首发症状出现。据统计,抗LGI1脑炎高达82%~92%的患者出现主要累及颞叶的癫痫发作[7,11];抗GABABR脑炎84%以癫痫发作起病,以难治性癫痫和癫痫持续状态为特点[12]。另外,1例抗LGI1脑炎出现顽固性低钠血症。60%~80%的抗LGI1脑炎可出现难以纠正的顽固性低钠血症,可能与LGI1在下丘脑和肾的表达相关[7]。需要注意的是,运动症状无论在抗NMDAR脑炎还是LE中均十分常见,且复杂多样。本研究2例抗LGI1脑炎均有类似FBDS的表现。FBDS被认为是抗LGI1脑炎的特征性表现,为同侧面部和上肢为著的短暂（<3s）、频繁（平均每天50次）、刻板的肌张力障碍发作,而这种发作多早于LE的出现[13]。而抗NMDAR脑炎的运动症状被认为是早期和持久的特征,其特点是多样且广泛分布的多动现象,伴明显的肌张力障碍、舞蹈和刻板动作,肌阵挛相对少见,几乎无震颤和抽搐[14]。本研究中抗NMDAR脑炎除口-面肌张力障碍外,“蹬车样”的刻板动作令人印象深刻。
规范化的AE治疗包括免疫治疗、对症支持治疗及康复治疗,合并肿瘤者应进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。免疫治疗是治疗的核心,一线治疗包括糖皮质激素、IVIG和血浆置换;一线治疗失败,应给予利妥昔单抗和静脉用环磷酰胺的二线治疗。长程免疫治疗药物推荐吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤,主要用于复发或难治性病例。AE总体预后良好,及时诊治可改善预后,但可遗留不同程度的功能缺陷;另外,该病有一定复发性。本文病例无论脑炎类型及病情轻重,对一线免疫治疗均较敏感,尤其癫痫发作及运动症状的控制理想,例1尽管未进行畸胎瘤的治疗,仍然恢复良好。然而精神症状及认知损害多数不能完全恢复;抗NMDAR脑炎的精神症状遗留较多,如躁狂、焦虑、睡眠障碍等;而LE遗留较明显的是认知障碍。
认知损害作为AE的主要临床特点,无论抗NMDAR脑炎或LE,均在早期即可出现,甚至长期遗留[4]。本研究应用MMSE对患者急性期和恢复期的认知损害进行了客观评估,可见患者均存在多领域的认知受损且受损程度轻重不一。分别对抗NMDAR脑炎和LE在急性期及恢复期的MMSE进行比较,虽然两组恢复期评分均明显高于急性期,但仅抗NMDAR脑炎组差异有统计学意义。进一步对两组恢复期较急性期的MMSE改善值进行比较,结果提示抗NMDAR脑炎的恢复程度更好。Liu等[15]对160例抗NMDAR脑炎的长期随访中,应用蒙特利尔认知评估量表 (montreal cognitive assessment, MoCA)进行认知评估,发现在基线、1年和2年的认知损害比例分别为88.9%、23.3%和19.0%,提示认知损害的逐渐恢复过程;并且发现40岁以下发病的患者在执行功能、注意力、命名、语言和延迟回忆方面恢复更好。影像学显示本研究LE主要累及海马在内的颞叶内侧,而抗NMDAR脑炎病变部位不一致,可见海马等边缘系统的直接受损情况与AE的认知损害程度相一致。Finke等[16]对40例抗NMDAR脑炎的多模态MRI研究中,发现患者海马体积明显减小,且双侧海马的微结构完整性受损,与记忆损害和疾病严重程度及病程长短相关,提示及时诊断并给予足够的免疫治疗对预防海马受损的重要性。Finke等[17]对30例抗LGI1脑炎的研究中,发现患者存在显著且持续的词汇和视空间记忆缺损,这些缺损与显著的海马萎缩及海马微结构完整性受损一致。本研究的局限性包括：第一,样本量小,致使比较结果可能存在明显偏差;第二,仅应用MMSE评估认知功能不够系统全面,不能很好的反映不同领域认知损害的情况;第三,随访时间短,不能反映患者的长期预后。这些是在今后研究中需要改进的不足之处。
综上所述,不同类型AE的临床表现有各自不同的特点,即使相同类型,从起病方式、疾病严重程度到各自的临床特点也并不一致;及时诊断并给予免疫治疗是关键,在规范化治疗的同时应注意个体化。若诊治及时,AE的整体预后较好,但不同类型AE的恢复情况有所差异;抗NMDAR脑炎认知损害恢复较好,但可遗留较明显的精神症状;而LE的遗留症状以认知损害为主。

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