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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 4: 263 - 268

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.002

Research Articles

Study on the topological properties of brain functional networks in patients with mild cognitive impairment with different cognitive domains

  • GUO Jin-yu , 1 ,
  • MIN Guo-wen 2 ,
  • ZHAO Ya-rong 2 ,
  • WANG Xiao-chun 3 ,
  • YU Lei 4 ,
  • LI Yang , 2
Expand
  • 1. Department of Internal Medicine, the Hospital of Baita, Jinzhong 030800
  • 2. Department of Neurology, the First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001
  • 3. Department of Radiology, the First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001
  • 4. Complex Systems Research Center, Shanxi University, Taiyuan 030006, China

Received date: 2021-07-14

  Revised date: 2021-08-26

  Online published: 2021-12-25

Fold

Abstract

Objective: To investigate the changes of topological properties of brain functional networks in patients with mild cognitive impairment with different cognitive functional domains. Methods: To collect 31 MCI patients with a summary of MMSE >24 points, MoCA ≤ 25 points and a clinical dementia scale of 0.5. According to the cognitive function domain evaluation scale, five groups of experimental group and matched control group were divided into memory difference, executive ability difference, attention difference, language ability difference and visual space ability difference. The brain function network construction and network topology attribute were analyzed in each group. Results: A threshold of sparsity of the connection matrix, the topological parameters σ of brain functional network in all MCI patients >1, all have small world attributes. The small world parameters of brain function network such as σ and γ in experimental group1 with better memory were significantly higher than those in control group1(p<0.05). The λ、Eloc and Eglob small world parameters of brain function network in the experimental group5 were significantly higher than those in the control group5, and the LP small world parameters were significantly lower than those in the control group5 (p<0.05). There was no significant difference between the other MCI patients with different cognitive domains in the small world parameters of brain functional network (p>0.05). Conclusions: Brain functional networks of MCI patients show small world attributes, in which memory and visual space ability are worse MCI patients have network topology destruction, which may be related to the early occurrence of situational memory impairment and spatial cognitive impairment in AD patients. This provides a new neurophysiological mechanism for predicting the possibility of AD and instructs clinicians to strengthen the training of memory and visual space ability in cognitive intervention for MCI patients, which can improve the destruction of brain functional network topology to the greatest extent.

Key words： Mild Cognitive Impairment; Cognitive Functional Areas; Brain Functional Network; Topological Attribute; Small World Network

Cite this article

GUO Jin-yu , MIN Guo-wen , ZHAO Ya-rong , WANG Xiao-chun , YU Lei , LI Yang . Study on the topological properties of brain functional networks in patients with mild cognitive impairment with different cognitive domains[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(4) : 263 -268 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.002

MCI是一种介于痴呆和正常老化之间的一种认知功能减退状态[1],MCI患者虽仍可独立生活,但已存在一种或多种认知域功能缺损症状,如果不进行有效的干预,往往会进展为痴呆阶段,给照料者及社会带来沉重的负担。美国神经病学会最新版MCI实践指南[2]通过总结当前的研究热点,提出目前针对MCI患者尚无有效的药物及食品制剂,并推荐其进行认知训练改善认知功能。认知训练是一种基于多媒体、实体工具或互联网等训练形式对患者进行一个或多个认知域重复刺激的干预手段,已被大量研究证实其科学性和有效性[3,4]。因此,了解MCI患者认知域受损情况并制定相应的认知训练计划对延缓其病程的进展甚至遏制其向痴呆阶段恶化具有积极作用。
随着影像学技术的发展,功能磁共振可以更直观的反映大脑内连续的脑活动,通过计算不同脑区间时间序列的相关性可以构建更接近真实的脑功能网络[5]。此外,为了更好的表达大脑神经网络在功能整合和分化中的协同耦合关系,进一步引入了小世界网络的概念[6],在小世界网络分析中,将目标网络的集群系数（clustering coefficient,CP）与随机网络的CP进行比较定义为特征性集群系数γ,γ值是功能分化指标,反映了目标网络的集团化程度,γ值越大提示目标网络更趋向于规则网络,局部区域信息的传输能力及稳定性越高;将目标网络的最短路径长度(shortest path length,LP)与随机网络的LP进行比较定义为特征性最短路径长度λ,λ值是功能整合指标,反映了目标网络的全局信息传输能力,λ值越大提示目标网络更趋向于随机网络,全局信息的传输能力及效率越高;将目标网络的γ值与λ值进行比较定义为小世界值σ,σ反映了目标网络的优化程度,当σ>1时认为目标网络具有小世界属性,即同时拥有规则网络和随机网络的优点,在网络稳定性良好的同时兼具高效性,且σ越大提示目标网络越优化。基于图论的研究表明[7⇓⇓-10],认知障碍患者的脑功能网络在大尺度上具有小世界属性但其拓扑结构遭到不同程度的破坏,且MCI患者的拓扑属性介于痴呆患者和正常对照组之间,而通过干预后其拓扑属性会有所改善。因此,本研究从功能分化和整合的角度出发,通过基于图论的复杂网络分析方法对不同认知域受损的MCI患者进行脑功能网络拓扑属性的研究,以期通过对患者认知域受损情况的探寻预测其向痴呆转化的风险,并为制定更有效的认知训练计划提供神经生理学机制的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年9月-2020年9月在山西医科大学第一医院神经内科门诊、住院、体检中心及周边社区流行病学调查的31例MCI患者作为研究对象,其中男性13例,女性18例;年龄在55~85岁之间,平均（72.84±8.17）岁;受教育年限在5~18年,平均（12.19±3.42）年。纳入标准：参照美国神经疾病诊断分类统计手册中的轻度神经认知损害诊断标准[11]：①主观有记忆力减退,知情者证实存在>3个月的记忆力减退症状;②存在1个或多个认知领域损害的客观证据;③简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination scale,MMSE）> 24分,蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment,MoCA）≤25分,临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale,CDR）为0.5分;④病程大于3月且未达到痴呆诊断。排除标准：①既往有脑血管病史或严重的神经功能缺损症状;②具有酒精依赖、药物依赖史,或长期服用其他改善认知功能药物或精神活性药物等的患者;③既往患有一氧化碳中毒、颅脑外伤、中度抑郁症等导致认知功能下降的患者;④存在核磁禁忌症无法配合进行核磁检查的患者。研究方案通过山西医科大学第一医院道德伦理委员会批准,受试者及其照料者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

将符合纳入及排除标准的31例MCI患者进行认知功能域量表的测评。其中记忆力认知功能域通过听觉词语测试（auditory verbal learning test,AVLT）进行评定[12],分值越高提示记忆力越好,取3次AVLT-即刻总分中位数18为临界值,AVLT-延迟分数中位数4为临界值,分为实验组1（AVLT-即刻总分>18分且AVLT-延迟分数>4分）和对照组1（AVLT-即刻总分≤18分或AVLT-延迟分数≤4分）;执行力认知功能域通过连线测试（trail making test,TMT）进行评定[13],所用时间越短提示执行力越好,取TMT-A中位数54为临界值,TMT-B中位数90为临界值,分为实验组2（TMT-A<54 s且TMT-B<90秒）和对照组2（TMT-A≥54 s或TMT-B≥90 s）;注意力认知功能域通过数字广度测验（digit span test,DS）进行评定[14],分值越高提示注意力越好,取DS-顺序中位数7为临界值;DS-逆序中位数4为临界值,分为实验组3（DS-顺序>7分且DS-逆序>4分）和对照组3（DS-顺序≤7分或DS-逆序≤4分）;语言能力认知功能域通过波士顿命名（boston naming test,BNT）进行评定[15],分值越高提示语言能力越好,取BNT评分中位数23为临界值,分为实验组4（BNT评分>23分）和对照组4（BNT评分≤23分）;视空间能力认知功能域通过画钟试验（clock drawing test,CDT）进行评定[16],分值越高提示视空间能力越好,取CDT评分中位数3为临界值,分为实验组5（CDT评分>3分）和对照组5（CDT评分≤3分）。以上认知功能域量表的测评均在安静、无外界干扰的环境中完成,并由具有量表测评资质的专业测评师进行标准化评定。实验组和对照组患者在性别、年龄、文化程度、疾病类型、不良生活习惯、居住情况、家庭月收入、MMSE及MoCA量表评分之间差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.3 静息态fMRI数据采集

本研究所有的静息态fMRI数据采集均由山西医科大学第一医院影像科的专业医师完成。磁共振机型采用德国西门子Skyra 3.0T超导型成像系统,扫描线圈为8通道标准头颅线圈。静息态fMRI数据采集要求：在数据采集过程中,嘱患者清醒,闭眼,保持正常呼吸,不要胡思乱想,并用海绵垫固定其头部,用橡皮耳塞降低噪音,最大程度地减少其头部和身体其他部位的活动。静息态fMRI数据采集序列和参数：用快速梯度回波(magnetization prepared rapid gradient echo,MP-RAGE)序列获得全脑高分辨率T1加权图像,扫描参数：TR=1690ms,TE=2.56ms,层厚：1mm,翻转角=12°,FOV=256mm×256mm,矩阵256×256,切片数176。用平面回波成像(echo-planar imaging,EPI)序列轴向扫描获得静息态fMRI图像,扫描参数：扫描层数：33层,层厚：4 mm,层间距：1 mm,TR=2000 ms,TE=30 ms,FOV=256 mm×256 mm,翻转角=90°,矩阵64×64,每个被试扫描240个时间点。

1.4 静息态fMRI数据处理

1.4.1 数据预处理

fMRI数据的分析采用的是DPABI软件包（http://rfmri.org/dpabi）进行,首先基于图像扫描的稳定性剔除前10个时间点的图像,然后进行了时间校正、头动校正,并对配准后的T1加权图像进行了DARTEL分析,随后采用DARTEL的仿射矩阵将图像标准化到蒙特利尔神经研究所（montreal neurological institute,MNI）标准空间,并采样为3mm×3mm×3mm大小的体素,随后进行了去线性漂移,并将头动参数,全脑,脑白质及脑脊液等的平均信号作为协变量进行了回归,最后采用带通滤波（0.01-0.1Hz）对数据进行了滤波。

1.4.2 脑功能网络的构建

根据MNI的解剖学自动标记模板(anatomical automatic labeling template,AAL)将大脑分成116个区域,各区域的时间序列为该区域所有体素时间序列的平均值,计算每两区域间的简单相关系数,并通过Fisher Z转换将该简单相关矩阵转换成90×90的Z值相关矩阵,以稀疏度(sparsity)为阈值,将转换后的Z值相关矩阵再次转换为二值连接矩阵。在本研究AUC分析中,选取了0.09~0.16稀疏度的网络指标,其中最小阈值选择的标准是保证网络的度大于2倍log(N),N为节点数目,通过计算,网络稀疏度需要超过0.083,因此选择0.09作为AUC分析的最小阈值;在最大阈值的选取中,通过计算全体被试连接矩阵的单样本后,选择单样本的P <0.05的bonferroni校正所对应的网络稀疏度0.163,因此将0.16作为AUC分析的最大阈值,以降低阈值选择过程中的主观因素。

1.4.3 脑功能网络拓扑参数的选择及其象征意义

本研究对实验组与对照组患者的脑功能网络进行小世界属性的分析,主要对以下7个参数进行组间对比分析[17]：集群系数和局部效率（local efficiency,Eloc）是功能分化指标,衡量了网络内局部区域信息的传输能力,也在一定程度上反映了该网络防御随机攻击的能力,CP越大表明网络越稳定;最短路径长度和全局效率（global efficiency,Eglob）是功能整合指标,衡量了网络的全局信息传输能力,LP越小表明脑区间传递信息的速度就越快,网络越高效;此外,为了更好的量化网络的小世界属性,Humphries等人[6]将两个参数即特征性集群系数γ=Cp/Crandom（Crandom表示随机网络的集群系数）和特征性最短路径长度λ=LP/Lrandom（Lrandom表示随机网络的最短路径长度）统一为一个标量σ = γ / λ来衡量网络的小世界特性,当σ>1时表明网络具有小世界属性,且σ越大代表网络的小世界属性越强。

1.5 统计学分

采用SPSS 22.0统计软件进行,符合正态分布的计量资料用均数±标准差（$\bar{x} \pm s$）表示,组间正态分布计量资料的比较采用两独立样本t检验,计数资料以构成比（%）表示,组间计数资料的比较用χ2检验。利用DARTEL的网络分析得到上面提到的7个小世界参数数据后,采用两独立样本t检验比较实验组和对照组选定阈值处小世界参数的差异,以P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

通过认知域量表测评结果将研究对象分为存在记忆力差别的实验组1和对照组1,存在执行力差别的实验组2和对照组2,存在注意力差别的实验组3和对照组3,存在语言能力差别的实验组4和对照组4,存在视空间能力差别的实验组5和对照组5,各组间患者一般资料的比较差异无统计学意义。对两组患者进行脑网络拓扑属性的比较发现所有受试者在不同稀疏度下σ均>1,表示MCI患者脑功能网络均具有小世界属性。其中,存在记忆力差别的实验组1和对照组1患者相比,实验组患者的σ和γ等脑功能网络小世界参数在0.09~0.16稀疏度下均明显高于对照组患者,且差异有统计学意义（P <0.05）,见表1,图1。存在视空间能力差别的实验组5和对照组5患者相比,实验组患者的λ、Eloc和Eglob等脑功能网络小世界参数在0.09~0.16稀疏度下均明显高于对照组患者,LP小世界参数明显低于对照组,且差异有统计学意义（P <0.05）,见表2,图2。其余认知域不同的MCI患者在脑功能网络小世界参数的组间对比差异均无统计学意义（P >0.05）。
表1 记忆力不同的MCI患者脑功能网络小世界属性参数和认知量表的比较（ $\bar{x} \pm s$）

Tab.1 Comparison of small-world attribute parameters and cognitive scales of brain functional networks in MCI patients with different memory（ $\bar{x} \pm s$）

评价指标 实验组1 对照组1 t值 P值
小世界属性参数 CP 0.177±0.008 0.172±0.006 0.519 0.304
LP 4.399±0.062 4.512±0.095 -1.162 0.127
Eloc 0.394±0.011 0.386±0.019 0.460 0.324
Eglob 0.228±0.003 0.223±0.005 1.129 0.134
γ 3.488±0.090 3.245±0.110 1.835 0.038
λ 1.321±0.027 1.308±0.013 1.563 0.289
σ 2.668±0.073 2.466±0.111 1.765 0.044
认知量表 MMSE 27.270±1.489 26.700±1.031 1.262 0.217
MoCA 23.270±1.679 22.350±1.182 1.789 0.084
AVLT-即刻 26.546±4.204 17.700±3.404 7.809 0.000
AVLT-延迟 9.270±3.036 2.750±2.173 6.938 0.000
图1 记忆力不同的MCI患者脑功能网络小世界属性参数的比较

Fig.1 Comparison of small-world attribute parameters of brain functional networks in MCI patients with different memory

Note:The black pentagrams in Fig1 indicate the statistical difference between small world parameter groups under this sparsity(p <0.05),and the green region is the threshold range of 0.09-0.16 sparsity selected in this study

表2 视空间能力不同的MCI患者脑功能网络小世界属性参数和认知量表的比较（ $\bar{x} \pm s$）

Tab.2 Comparison of small-world attribute parameters and cognitive scales in MCI patients with different visual spatial abilities

评价指标 实验组5 对照组5 t值 P值
小世界属性参数 CP 0.181±0.009 0.170±0.006 1.139 0.132
LP 4.301±0.085 4.515±0.060 -2.333 0.013
Eloc 0.419±0.011 0.376±0.012 2.689 0.006
Eglob 0.233±0.005 0.222±0.003 2.349 0.013
γ 3.515±0.112 3.340±0.093 1.290 0.104
λ 1.337±0.013 1.299±0.017 1.705 0.049
σ 2.630±0.102 2.578±0.081 0.438 0.332
认知量表 MMSE 27.270±0.905 26.700±1.342 1.262 0.217
MoCA 22.730±1.104 22.650±1.599 0.142 0.888
CDT 4.000±0.000 2.600±0.598 7.702 0.000
图2 视空间能力不同的MCI患者脑功能网络小世界属性参数的比较

Fig.2 Comparison of small-world attribute parameters of brain functional network in MCI patients with different visual spatial abilities

Note:The black pentagrams in Fig.2 indicate the statistical difference between the small world parameter groups under this sparsity (p<0.05), the purple pentagrams indicate the statistical difference between the small world parameter groups under this sparsity (p <0.01), and the green region is the selected threshold range of 0.09-0.16 sparsity

3 讨论

人类的大脑由大量的神经元细胞及突触相互连接形成了一个高度复杂的神经网络系统,具有多重空间和时间尺度,是自然界中最复杂的系统之一,也是大脑进行信息处理和认知表达的生理基础[18]。大脑神经网络在进行认知活动时具有耗能最优化和效率最大化的特点,可以对认知活动时生成的神经电生理信号进行高效的传输和信息整合,从而完成高级认知功能活动。而图论分析是进行大脑神经网络研究的重要工具,可以更好地对脑网络的拓扑属性进行分析,从而揭示大脑结构分割和功能整合间的关系,有利于探究大脑内部的工作机制。国内外大量研究[19⇓-21]发现正常人群及认知障碍患者的脑功能网络均具有小世界属性,但认知障碍患者较正常对照表现出了不同程度的网络拓扑结构的破坏,且随着痴呆病情的加重,患者的脑网络小世界属性也相应变差,符合阿尔茨海默病“失连接综合征”的表现。这表明图论分析方法从网络水平上揭示了认知障碍疾病的病理生理学变化,也从解剖角度说明了认知功能异常的结构和功能基础,为认知障碍疾病的诊治提供了重要的参考。
本研究基于认知域评定量表和静息态功能磁共振数据,采用图论分析方法,对不同认知域损害的MCI患者进行分组,比较了不同认知域受损的MCI患者脑功能网络拓扑属性的差异。发现记忆力和视空间能力更好的MCI患者,其脑功能网络的小世界属性要优于记忆力和视空间能力更差的MCI患者,而在执行力、注意力及语言能力等认知域中,表现更好的MCI患者脑功能网络并未表现出更优化的小世界属性。
本研究通过对存在记忆力差别的MCI患者的脑功能网络拓扑参数进行比较,发现记忆力更好的MCI患者σ值和γ值均高于记忆力更差的MCI患者,且差异在0.09~0.16稀疏度上具有统计学意义（P<0.05）,提示记忆力更好的患者脑功能网络更优化,可以在较低的网络代价下快速有效地实现信息传递,同时其局部区域信息的传输能力及网络拓扑结构的稳定性也更高,提示记忆力更好的患者在疾病进展过程中网络功能遭到破坏的可能性较小,而记忆力更差的患者脑功能网络更倾向于随机网络,在疾病进展过程中容易出现网络功能结构的破坏,进而发展为老年痴呆。考虑可能记忆力更差的MCI患者在前额叶区及内侧颞叶区的局部信息传输及处理能力下降,当进行记忆存储、提取等认知活动时,相关的神经电生理信号在内侧颞叶区的传输速度及效率变差,相同的网络代价下传递的信息量不足,导致出现早期的情景记忆受损症状,进而发展为网络拓扑属性更差的痴呆患者。需进一步通过弥散张量成像、结构磁共振等影像学技术对存在记忆力差别的MCI患者进行脑结构网络的比较,从解剖角度证实记忆力更差的患者在前额叶区及内侧颞叶区出现相应的白质纤维连接的损害,同时其脑结构网络的拓扑属性也表现出显著差异。
本研究通过对存在视空间能力差别的MCI患者的脑功能网络拓扑参数进行比较,发现视空间能力更好的MCI患者λ值、Eloc和Eglob均高于视空间能力更差的MCI患者,而LP低于视空间能力更差的MCI患者,且差异在0.09~0.16稀疏度上具有统计学意义（P < 0.05）,其中Eloc的差异更显著（P < 0.01）,提示视空间能力更好的MCI患者其脑功能网络更高效,在局部区域和全局信息的传输能力均较高,网络的整合能力强;而视空间能力更差的MCI患者脑功能网络更倾向于规则网络,在疾病进展过程中容易出现网络传输效率的降低,进而发展为老年痴呆。考虑可能视空间能力更差的MCI患者在顶叶脑区及枕颞脑区的局部信息和全局信息的传输及处理能力下降,导致顶叶通路及枕颞视觉通路的神经电生理信号传导受到抑制,而该网络中局部效率的显著差异可能与上述两种视觉通路的抑制程度不同有关,因此,视空间能力更差的MCI患者在接受视觉、空间位置觉等刺激时,因信息传递不足,导致出现早期的空间认知障碍,包括物体失认、面孔失认、视觉图像组合失认和失读症等,进而发展为网络拓扑属性更差的痴呆患者。需一步通过弥散张量成像、结构磁共振等影像学技术对存在视空间能力差别的MCI患者进行脑结构网络的比较,从解剖角度证实视空间能力更差的患者在顶叶脑区及枕颞脑区出现相应的白质纤维连接的损害,同时其脑结构网络的拓扑属性也表现出显著差异。
综上所述,本研究通过对不同认知功能域受损的MCI患者脑功能网络拓扑属性变化的分析发现,MCI患者的脑功能网络均表现出小世界属性,其中记忆力和视空间能力更差的MCI患者出现网络拓扑结构的破坏,可能与AD患者早期出现情景记忆受损及空间认知障碍等症状相关,这为预测MCI患者进展为AD的可能性提供了新的神经生理学机制的参考,同时指导临床医师在针对MCI患者的认知干预方面应加强对记忆力和视空间能力的训练,可以最大程度地改善患者脑功能网络拓扑结构的破坏。本研究亦有一定的局限性,样本数量较少,结果可能存在一定程度的偏倚,没有设置正常对照组,结果可能缺少说服力,没有进行脑结构网络的分析,无法从解剖角度证实记忆力和视空间能力更差的患者是否出现相应脑区的结构学破坏,同时未对认知功能域受损的严重程度与脑功能网络的拓扑参数进行相关性分析。今后可考虑,增加样本量及脑网络评价指标,针对不同认知功能域受损且严重程度不同的MCI患者的脑结构和脑功能网络进行深入研究。

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Miraglia F, Vecchio F, Bramanti P, et al. EEG characteristics in "eyes-open" versus "eyes-closed" conditions: Small-world network architecture in healthy aging and age-related brain degeneration[J]. Clin Neurophysiol, 2016, 127(2):1261-1268.

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