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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 3: 245 - 248

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.03.015

Review

Research progress of the correlation between Alzheimer's disease and primary osteoporosis

  • WANG Jiang-bo ,
  • ZHANG Guan-qun
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  • Xuzhou Central Hospital, The Xuzhou School of Clinical Medicine Of Nanjing Medical University, Xuzhou, Jiangsu 221009, China

Received date: 2021-03-28

  Revised date: 2021-04-23

  Online published: 2021-09-25

Fold

Abstract

The Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, AD) and osteoporosis (osteoporosis, OP) is the most common degenerative disease in the elderly population. AD and osteoporosis appear to be two distinct diseases, but more and more studies have shown that they share some common pathogenic factors, pathogenesis and signaling pathways. Several studies in vivo and in vitro support this idea. In patients with AD, there is too much amyloid protein in the brain, which can extend to peripheral organs and cause skeletal amyloid deposition, which will enhance the ligand signal of nuclear factor NF-κB receptor activator and lead to enhanced osteoclast activity. People with osteoporosis may be deficient in vitamin D or have low levels of vitamin D-binding protein, which prevents amyloid aggregation, thus linking vitamin D deficiency to AD and osteoporosis. Wnt signal antagonist DKK1 might be a potential common risk molecule connecting both AD and osteoporosis.

Key words： Alzheimer's disease; Osteoporosis; Amyloid protein; Vitamin D binding protein; Wnt signaling

Cite this article

WANG Jiang-bo , ZHANG Guan-qun . Research progress of the correlation between Alzheimer's disease and primary osteoporosis[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(3) : 245 -248 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.03.015

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD) 是老年人最常见的认知障碍疾病, 随着人口的老龄化,其患病率在过去几十年逐渐增高。流行病学调查结果显示, 我国现有AD患者超过750万人,预计到2050年, 患病人数将超过2000万[1],与此同时我国近10 年因 AD 死亡人数增长达57.8%,为2016年死亡顺位原因第5位[2]。AD是以认知功能减退,精神行为异常,日常生活能力下降为临床特征的疾病[3],AD的主要病理特征是大脑细胞外淀粉样斑块和细胞内神经元纤维缠结[4]。AD的潜在病理生理学及形成机制仍不清楚,神经元的变性、凋亡、直至最后的死亡是一个及其复杂的过程,当中包括多种因素,相互影响。
骨质疏松症(osteoporosis, OP)是最常见的骨骼疾病,是一种以骨量低,骨组织微结构损害,易发生脆性骨折的全身性骨病[5],它包括原发性与继发性两大类。原发性OP包括绝经后OP（Ⅰ型）、老年OP（Ⅱ型）、特发性OP（包括青少年型）,继发性OP是指任何影响骨代谢的疾病、药物或明确病因所致的骨质疏松。尽管OP可发生与任何年龄,但在绝经后女性及老年男性多见,并且骨质疏松性骨折在老年人群中发病率和死亡率也较高。虽然OP和AD是两种不同的疾病,但许多风险因素是共同的,如过量饮酒、吸烟、维生素D和雌激素水平等。目前尚不清楚OP本身是否为AD的危险因素,或是AD引起的并发症,或与AD有共同的病因,或仅仅由于统计上的巧合而与AD共存[6]。本文从流行病学及可能病理生理学机制对OP与AD之间的相关性做一综述。

1 流行病学之间关系

AD与OP这两种疾病的患病率随着年龄的增长而增加,越来越多的证据表明,较低的骨密度(bone mineral density, BMD)与AD的发病风险呈相关,特别是在绝经后的妇女中尤其明显。在Framingham研究中,美国学者Tan等通过双能x线吸收仪(Dual-energy X-ray absorptiometry DXA)测量实验者股骨颈、股骨转子和桡骨远端骨密度(bone mineral density, BMD),实验结果表明,在女性中,低BMD与AD及其他全因痴呆发病风险呈2倍关联,男性实验者却不明显,这也说明了雌激素的保护作用。Amouzougan A等研究发现与普通人群相比,绝经后妇女患AD和其他类型痴呆症的风险更高,表明雌激素有可能影响大脑衰老和骨骼代谢,绝经后的女性更容易患上骨质疏松症。然而,需要更多的临床研究来确定雌激素在老年人OP和AD发病风险方面的作用[7]。
AD患者也被认为是OP的一个危险因素。既往研究表明AD患者髋关节骨密度水平降低,髋部骨折风险增加近2倍。这可能由于AD患者的昼夜节律紊乱,睡眠颠倒,患者白天睡眠,影响患者户外体育活动,从而可能减少阳光照射,进而导致维生素D缺乏。缺乏体育活动和缺乏维生素D又增加了AD患者的OP发生风险。
Loskutova N等学者比较早期AD患者的骨密度值与脑萎缩程度,比较两者之间的关系。分别通过双能X线吸收仪检测骨密度值与磁共振成像检测脑萎缩程度来实施,这两种测量方法是监测骨骼中矿物质丢失和大脑中神经元丢失的良好生物标志物[8,9],实验结果表明两者具有明显的一致性,进一步支持了骨质疏松症与AD之间的相关性。骨密度与认知功能密切相关,表明AD和OP的发病过程是平行的。尽管所有的生理功能都随着年龄的增长而衰退,但大脑和骨骼病理的变化远增快于生物学上的衰老。在多项观察性研究中,AD和OP存在不止统计上的一致性,而且可能的结果来自于共同的病因,而不是由一种疾病引起另一种疾病。发现其潜在机制具有重要意义,可指导未来的临床研究,以预防AD和骨质疏松。

2 阿尔茨海默病和骨质疏松症骨骼淀粉样变性

目前公认AD的特征性病理变化之一是老年斑(senile plaques, SPs)的形成,而老年斑的核心成分是Aβ, 包括 Aβ40 和 Aβ42。Aβ的聚集和异常沉积是AD发病机制中的中心环节。Aβ是机体的正常代谢产物, 由β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP) 水解而来, 在正常情况下它的产生和降解处于动态平衡, 当某些原因导致 APP 代谢异常时,Aβ生成增多和(或) 降解减少就会造成Aβ大量沉积。AD的发病中起重要作用的是 Aβ异常沉积对神经元的毒性作用。
与AD的复杂性和争议性不同,OP的发病机制是骨形成和骨吸收之间的不平衡。甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏和类固醇激素使用是骨质疏松症的常见原因。骨质疏松症通常是无症状的,直到轻微的创伤或跌倒导致骨折所发现[10]。骨形成涉及骨质的生成和吸收平衡,而骨吸收是一个由破骨细胞介导的生物侵蚀过程。当平衡倾向于骨吸收时,骨密度下降,易发展OP[11]。骨吸收是由核因子受体活化体配体(receptor activator of nuclear fator-NF-κB (NF-κB), RANKL) 与破骨细胞前体细胞上的RANK结合,从而激活 NF-κB促进破骨细胞分化,这是一个包含多个下游通路的信号复合物[12]。
脑内淀粉样蛋白沉积和RANKL信号通路是导致AD和骨质疏松症的两个看似独立的通路。Cui S、Xia WF,等学者通过测量AD转基因小鼠模型中的破骨细胞活性,发现这两种通路之间有共同的联系。实验中显示骨中Aβ表达增强,骨髓腔中脂肪组织形成增加,类似骨质疏松症[13,14]。推测原理是由于Aβ42通过上调核因子受体抑制剂(inhibitor of nuclear factor-kappaB, IκB)降解和增强NF-κB活性,激活胞外调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase\, ERK)磷酸化,并刺激钙离子信号通路紊乱,增强RANKL诱导的破骨细胞骨吸收,异常表达的淀粉样蛋白沉积干扰RANKL信号级联,进而影响了骨形成和骨吸收之间的平衡,骨吸收增加进而形成骨质疏松[15]。类似的发现也适用于人类研究,Li等人研究了椎小梁标本,发现Aβ42和APP的信使RNA蛋白表达显著增加。此外,骨标本的免疫组化显示骨密度与淀粉样蛋白表达呈负相关[16]。Aβ42和APP的表达增强是AD和OP的共同病因。可见Aβ淀粉样蛋白沉积不仅有神经元的毒性作用,还促进骨质疏松症形成[17]。如果我们能在人群水平上检测AD伴OP患者的骨骼,以检验淀粉样蛋白假说是否为共同的病因,可能会有很大的价值。

3 阿尔茨海默病和骨质疏松症大脑维生素D结合蛋白缺乏

维生素D缺乏是骨质疏松症的一个危险因素。鉴于AD和骨质疏松症之间的联系,尚不清楚维生素D缺乏是否是这两种疾病的共同途径。但维生素D缺乏作为AD的一个风险因素正引起越来越多的关注。Lauren E. Mokry,等学者观察性研究发现,血浆25-羟基维生素D (25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D)水平较低与全因痴呆和AD风险增加显著相关[18⇓⇓~21]。事实上,维D结合蛋白(vitamin D-binding protein DBP)和Aβ之间的相互作用已经在体外和体内研究中得到证实[22]。DBP与Aβ直接相互作用,抑制其聚集和齐聚。DBP还能减轻Aβ相关神经元损伤,保护小鼠免受Aβ相关记忆损伤。DBP含有多种蛋白质的结合位点,包括维生素D、C5a、肌动蛋白、脂肪酸、内毒素等,是一种多功能蛋白质。DBP的主要作用之一是清除细胞外毒性肌动蛋白,在细胞死亡后释放到细胞外间隙。DBP的作用是隔离单体肌动蛋白,防止其聚合。因此,我们认为DBP在AD中的作用可能与β代谢有关。维生素D缺乏和AD之间的联系可能是通过DBP的功能,而不是维生素D本身。需要进一步的研究来检验维生素D本身是否与AD有因果关系,或者仅仅是DBP的继发作用。

4 Wnt信号通路在阿尔茨海默病和骨质疏松症中的作用

Wnt是一类分泌型糖蛋白,可与卷曲蛋白受体或复合受体结合,导致细胞内级联反应,在骨细胞的分化和增殖中发挥重要作用。在脑内,Wnt信号参与轴突引导、神经母细胞迁移、神经元增殖和分化,其功能障碍见于阿尔茨海默病患者[23]。在骨骼中,Wnt信号是成骨细胞增殖和分化所必需的。Wnt信号通路受损与低骨密度形成显著相关,导致低骨密度和骨质疏松[24]。
Halleskog和她的同事们的研究发现Wnt信号通路参与调节小胶质细胞的激活[25],而小胶质细胞是大脑中参与炎症过程的主要细胞。临床研究发现,血清DKK1(Dickkopf-related protein 1, Dkk1)水平与骨吸收和炎症反应呈正相关[26]。Dkk-1的中和作用可以防止炎症过程中的骨丢失。有报道肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是促炎细胞因子,可诱导Dkk1的表达。这些证据表明,Dkk1可能是炎症反应破坏性作用的潜在中介。
Dkk1是Dickkopf家族的一员,是一种具有两个富半胱氨酸区域的分泌蛋白。通过结合Wnt信号受体低密度脂蛋白受体相关蛋白6 (the low-density lipoprotein receptor-related protein6, LRP6)来抑制Wnt信号通路发挥作用。在转基因AD小鼠脑中发现Dkk1表达增加。Purro SA等研究表明,脑内Aβ沉积可增加Dkk1的表达和分泌,导致突触丢失和神经元凋亡[27]。Scali C等报道称Dkk1过表达通过抑制Wnt信号通路导致tau蛋白过磷酸化,这是AD的另一个重要病理特征[28]。雌激素在AD和OP中具有神经保护作用,多项研究表明雌激素神经保护作用的关键机制是抑制Dkk1的表达[29,30]。
临床研究表明,血清Dkk1水平与骨密度呈负相关[31]。抑制Dkk1可促进成骨细胞分化和骨形成,从而保护系统性骨丢失[32]。Dkk1等位基因缺失与骨密度和骨量增加有关。成骨细胞来源于间充质干细胞,是参与骨形成的关键细胞。Fujita等人的研究提示Dkk1可抑制成骨细胞的分化和成熟,增加核因子受体激活因子NF-κB配体(RANKL)和骨保护素(osteoprotegerin, OPG)的表达。RANKL/OPG比值升高与破骨细胞活性和骨吸收升高相关。这些数据表明Dkk1可能在平衡成骨细胞（骨形成）和破骨细胞（骨吸收）的功能方面发挥着基础性作用。
Dkk1作为Wnt信号通路的关键内源性拮抗剂,在调节成骨细胞和破骨细胞功能,维持骨稳态中发挥重要作用。AD的两个主要病理特征,即Aβ蛋白和tau蛋白过度磷酸化的神经元毒性,都与Dkk1对Wnt信号通路的抑制作用有关。这些数据表明Dkk1可能是连接AD和OP的一个信使,潜在共同风险分子[33]。需要进一步的临床和实验研究来验证这一假说。

5 小结

越来越多的证据表明,AD与OP有明显的相关性。这两种疾病之间的关系更有可能是一种共同的病因,而不是一种条件引起另一种。AD伴随OP更有可能在基因或分子水平上有共同的原因,与骨骼中的淀粉样蛋白沉积或大脑中的维D结合蛋白功能有关,Dkk1作为Wnt信号通路的主要拮抗剂,分布于脑和骨,可能是两种疾病之间的关键连接分子。Aβ的过表达可能发生在脑和骨干扰RANKL信号级联,增强破骨细胞活性,导致骨质疏松。DBP在维生素D水平降低和Aβ聚集增加的另一种解释中起着关键作用。
体外和体内研究中有越来越多的证据表明,脑部的AD病理可以通过检查骨骼来反映。未来的研究将侧重于评估OP患者认知衰老的生物标志物,并观察AD患者的骨微结构。这为我们以后通过改善骨质情况从而延缓认知功能障碍的进展提供一定的思路[2]。

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