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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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2021 , Vol. 4 >Issue 3: 216 - 220

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.03.009

Research Articles

Study on the Correlation between Post-stroke Cognitive Impairment and White Matter Lesions in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

  • ZHANG Qiang , 1, 2 ,
  • TENG Zhen-jie 2 ,
  • LI Rui 2 ,
  • LU Pei-yuan 2 ,
  • DONG Yan-hong , 2
Expand
  • 1 Graduate school, North China University of Science and Technology, Tangshan, Hebei 063000, China
  • 2 Hebei General Hospital, Shijiazhuang, Hebei 050000, China

Received date: 2021-05-08

  Revised date: 2021-06-21

  Online published: 2021-09-25

Fold

Abstract

Objectives: To explore the relationship between cognitive function and white matter lesions (WML) in patients with T2DM complicated with post-stroke cognitive impairment (PSCI). Methods: A total of 188 patients with T2DM complicated with ischemic stroke hospitalized in the department of neurology in Hebei general hospital from January 2018 to June 2020 were chosen in our study. According to the scores of montreal cognitive assessment scale (MoCA), the patients were divided into cognitive impairment group and cognitive normal group. The demographic, serological and imaging data of the subjects were collected to analyze the risk factors of cognitive impairment in patients with T2DM complicated with ischemic stroke and the relationship between cognitive function and different degree and different parts of WML in patients with T2DM complicated with PSCI. Results: The years of education (OR=0.770, 95%CI: 0.691-0.858, P<0.05), fibrinogen (OR=1.983, 95%CI: 1.180-3.335, P<0.05)and WML (OR=1.465, 95%CI: 1.017-2.109, P<0.05) were independent risk factors for patients with T2DM complicated with PSCI. Spearman rank correlation analysis showed that in the patients with T2DM complicated with PSCI, the total score of WML was negatively correlated with the score of MoCA, visual space ability, executive function, attention and orientation. In addition, PWML has a wider range of cognitive impairment than DWML. Conclusions: WML, especially PWML, can be used as an indicator to evaluate cognitive function of the patients with T2DM complicated with PSCI.

Key words： type 2 diabetes; risk factors; white matter lesions; post-stroke cognitive impairment

Cite this article

ZHANG Qiang , TENG Zhen-jie , LI Rui , LU Pei-yuan , DONG Yan-hong . Study on the Correlation between Post-stroke Cognitive Impairment and White Matter Lesions in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(3) : 216 -220 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.03.009

脑卒中已经成为主要的致残及致死性疾病。在我国第三次死因抽样调查显示卒中是首位致残致死疾病。最新数据表明,每年,全球约有1600万人患有卒中,其中570万人死亡,约500万人患有残疾[1,2]。卒中后认知障碍(Post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中后最常见的综合征。据报道,脑卒中患者与无脑卒中相比,认知发生损害的风险明显增加[3]。相对于躯体功能障碍,PSCI很容易被忽视,但是PSCI导致多种认知域的受损,严重影响了患者躯体功能康复及生存质量。超过40%的中风患者在中风时存在糖尿病。事实上,糖尿病患者中风的风险高达2~6倍[4]。糖尿病会导致神经炎性,包括小胶质细胞活化增加、反应性星形胶质细胞和白质损伤均与认知障碍的发展有关[5]。因此糖尿病不仅会增加中风的风险,还会增加认知障碍的严重程度。另外,在一项大型临床试验中得出结论,糖尿病患者血管认知障碍的患病率明显增加[6]。
脑白质病变(White matter lesions, WML)是由Hachinski等人在1986年提出的影像学术语,表现为大脑皮层和皮层下脑白质多发片状病灶,在核磁T1加权成像呈低或等信号,T2加权成像呈高信号。WML被认为是认知能力下降和痴呆发生的重要危险因素[7]。既往大量临床研究表明WML是血管性认知障碍的预测因子[8,9]。多项急性缺血性脑卒中的动物实验研究证实,与非糖尿病动物相比,糖尿病动物存在更广泛的白质损伤和更严重的功能损害[10,11]。糖尿病患者在卒中后预后及功能恢复均较差,目前关于T2DM患者PSCI相关影响因素的研究较少,故本研究探索T2DM患者PSCI与WML的相关性,以期对糖尿病PSCI进行早期预防并改善预后。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2020年6月就诊于河北省人民医院神经内科住院的T2DM合并缺血性脑卒中患者188例,入组患者均行神经心理量表评估,依据MoCA评分结果,将患者分为认知障碍组及认知正常组。入组标准：（1）所有患者入院时均经影像学（头颅CT/MRI）证实为缺血性脑卒中,符合1995年中华医学会修订的的诊断标准[12],且发病时间6个月以内;（2）卒中前有T2DM病史,T2DM的诊断均符合2014年美国糖尿病学会（ADA）公布的糖尿病诊断标准[13];（3）年龄40~85岁（包括40岁和85岁）;（4）右利手;（5）患者意识清楚,生命体征及神经系统症状及体征相对平稳;（6）入院2周内配合完成各项检查及神经心理量表评估;（7）患者病历资料完整。排除标准：（1）其他脑血管意外,包括脑出血、颅内占位性病变、颅脑外伤、蛛网膜下出血等其他中枢神经系统疾病;（2）其他引起认知障碍的疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病及帕金森综合征、脑积水、癫痫、一氧化碳中毒、神经梅毒等;（3）合并有酒精及药物滥用以及一氧化碳中毒史;（4）既往有精神疾病、智力不全及焦虑抑郁;（5）严重的全身系统疾病,如心肝肾功能不全;（6）糖尿病急性并发症如低血糖、糖尿病酮症酸中毒及非酮症性高渗昏迷等。（7）甲状腺功能异常者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集

收集所有入组患者的性别、年龄、受教育程度、体重指数(body mass index, BMI)、吸烟饮酒史等人口统计学信息及高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病史等既往史情况。

1.2.2 生化指标收集

患者均于入院后次日清晨采集空腹血包括空腹血糖、糖化血红蛋白(hemoglobin Alc, HbA1C)、尿酸(uric acid, UA)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)等生化指标。

1.2.3 认知功能评价

应用MoCA量表（北京版）测试受试者的认知功能[14],该量表测试内容主要包括视空间与执行功能（包括交替连线测试、复制立方体及画钟试验）、命名、抽象、延迟回忆、注意力（包括顺行及逆行性数字广度测验、100连续减7计算及敲击试验）、语言（包括句子重复及语言流畅性测试）、定向力（包括时间定向及地点定向）,该量表总分共30分,测试时间为10~15分钟,若受试者的受教育年限≤12年,则在原有的分数上加1分,以22分为界限,MoCA得分<22 分评为认知障碍组,MoCA得分≥22分评为认知正常组[15]。所有入组患者均于入院后7天内由经过神经心理量表培训的神经内科医师在安静环境下进行评估。

1.2.4 影像学资料评估

采用GE Signa HD 3.0T核磁对所有入组患者进行头颅轴位的T1加权成像、T2 加权成像、液体衰减反转恢复序列及弥散加权成像的扫描。所有核磁序列均由两名影像专业医生和一名临床医生共同判定。白质病变(white matter lesions, WML)在T2加权成像或液体衰减反转恢复序列表现为高信号。WML采用Fazekas评分法进行评估[16],分别对脑室旁白质及深部白质高信号进行评分,并计算其总分。脑室旁评分标准：0分无病变,1分为帽状或铅笔样薄层病变,2分为病变呈光滑的晕圈,3分为不规则的脑室旁高信号,并且延伸到深部白质。深部白质评分标准：0分为无病变,1分为点状病变,2分为病变开始融合,3分为病变大面积融合。按照脑室旁及深部白质Fazekas评分之和进行分级,0级：0分;1级：1~2分;2级：3~4分;3级：5~6分。陈旧腔隙性梗死(lacunar infarcts, LI)在核磁液体衰减反转恢复序列上表现为中心低信号,周边高信号,直径一般为3~15 mm的圆形或椭圆形。对陈旧LI进行计数。

1.2.5 统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行分析,符合正态分布的计量资料以均数（x）±标准差（s）表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料用中位数（Md）和四分位数间距（QR）表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料采用百分率（%）表示,组间比较采用χ2检验。多因素分析采用logistic回归分析;采用Spearman进行相关性分析,以上统计学方法,P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM合并缺血性脑卒中患者认知功能的一般情况

本研究共入组受试者188例,其中认知障碍组120例,认知正常组68例,认知障碍组和认知正常组患者在BMI、性别、吸烟史、饮酒史、冠心病史及收缩压、舒张压等方面,差异均无统计学意义(P>0.05);年龄、高血压病史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1C、Hcy、Fib及WML程度在两组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。
表1 T2DM合并缺血性脑卒中患者认知功能的一般情况

Tab. 1 General condition of cognitive function in patients with T2DM combined with ischemic stroke

变量 认知障碍组（120） 认知正常组（68） P值
年龄（x ± s, 岁） 65.68±8.42 62.25±10.80 0.017
BMI（x ± s, kg/m2） 25.98±3.52 25.49±3.05 0.335
性别[n（%）] 68（56.7） 42（61.8） 0.495
吸烟史[n（%）] 20（16.7） 15（22.1） 0.361
饮酒史[n（%）] 14（11.7） 7（10.3） 0.774
高血压病史[n（%）] 88（73.3） 39（57.4） 0.025
收缩压[Md（QR）, mmHg] 143（27） 141（28.5） 0.449
舒张压[Md（QR）, mmHg] 84（16.75） 85.5（14.5） 0.667
冠心病史[n（%）] 21（17.5） 10（14.7） 0.620
糖尿病病程[Md（QR）, 年] 8.5（10） 2（9.68） 0.000
受教育年限[Md（QR）, 年] 9（6） 12（6） 0.000
血红蛋白（x ± s, g/L） 136.95±14.68 140.06±18.58 0.207
空腹血糖[Md（QR）, mmol/L] 7.13（3.86） 5.52（2.79） 0.000
纤维蛋白原[Md（QR）, g/L] 2.95（1.17） 2.56（0.75） 0.000
HbA1C[Md（QR）,%] 7.4（1.5） 6.1（1.8） 0.000
肌酐[Md（QR）, umol/L] 68.65（17.86） 71.4.（25.35） 0.085
UA[Md（QR）, umol/L] 280.68（93.43） 277.19（112.39） 0.538
GFR[Md（QR）, mL/min] 88.87（17.27） 88.88（25.97） 0.571
TC[Md（QR）, mmol/L] 4.04（1.89） 4.52（1.79） 0.581
TG[Md（QR）, mmol/L] 1.29（0.97） 1.34（1.13） 0.527
HDL[Md（QR）, mmol/L] 1.01（0.36） 1.05（0.29） 0.328
LDL[Md（QR）, mmol/L] 2.62（1.43） 2.81（1.34） 0.238
VLDL[Md（QR）, mmol/L] 0.43（0.33） 0.45（0.37） 0.710
载脂蛋白A1（x ± s, g/L） 1.211±0.27 1.24±0.18 0.521
载脂蛋白B[Md（QR）, g/L] 0.72（0.34） 0.72（0.29） 0.949
脂蛋白a[Md（QR）,mg/dL] 162.29（275.99） 135.9（197.1） 0.103
Hcy[Md（QR）, umol/L] 16.8（4.50） 14.20（7.13） 0.011
TSH[Md（QR）, mIU/L] 2.11（1.44） 2.55（1.98） 0.074
陈旧性LI[n（%）] 84（70） 40（58.8） 0.120
WML[n（%）] 0级 16（13.3） 19（27.9） 0.005
1级 30（25.0） 17（25.0）
2级 35（29.2） 24（35.3）
3级 39（32.5） 8（11.8）

2.2 T2DM合并缺血性脑卒中患者认知障碍危险因素的回归分析

以受试者是否存在认知功能障碍为因变量,将单因素分析中P<0.05的变量：年龄、高血压病史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1C、Hcy、纤维蛋白原及WML分级,采用逐步回归的方式代入二元Logistic回归分析模型。结果显示：受教育年限(OR=0.770, 95%CI: 0.691~0.858, P<0.05)、纤维蛋白原(OR=1.983, 95%CI: 1.180~3.335, P<0.05)、WML分级(OR=1.465, 95%CI: 1.017~2.109, P<0.05)在两组间有统计学差异。详见表2。
表2 T2DM合并缺血性脑卒中患者认知障碍危险因素的logistic回归分析

Tab. 2 Logistic regression analysis of risk factors for cognitive impairment in patients with T2DM combined with ischemic stroke

变量 WALD P值 OR 95%CI
年龄 1.834 0.176 1.029 0.987~1.073
受教育年限 22.292 0.000 0.770 0.691~0.858
糖尿病病程 3.189 0.074 1.050 0.995~1.108
高血压病史 3.347 0.067 2.143 0.947~4.850
空腹血糖 0.472 0.492 1.055 0.905~1.229
HbA1C 2.826 0.093 1.315 0.956~1.810
纤维蛋白原 6.673 0.010 1.983 1.180~3.335
Hcy 2.310 0.129 1.030 0.992~1.070
WML 4.205 0.040 1.465 1.017~2.109

2.3 T2DM合并PSCI患者WML与MoCA评分及各认知域的相关性分析

Spearman秩相关性分析显示,T2DM合并PSCI的患者中,WML总分与总体认知功能MoCA（r=-0.254, P=0.005）、视空间与执行（r=-0.221, P=0.015）、注意力（r=-0.273, P=0.003）、定向力（r=-0.210, P=0.021）等评分呈负相关关系;PWML评分与总体认知功能MoCA（r=-0.346, P=0.000）、视空间与执行（r=-0.190, P=0.038）、注意力（r=-0.310, P=0.001）、定向力（r=-0.317, P=0.000）等评分呈负相关关系;DWML评分与总体认知功能MoCA（r=-0.235, P=0.010）、注意力（r=-0.271, P=0.003）等评分呈负相关关系。详见表3。
表3 WML与MoCA评分及各认知域的相关性分析

Tab. 3 Analysis of the correlation between WML and MoCA scores and various cognitive domains

变量 WML总分 PWML评分 DWML评分
r值 P值 r值 P值 r值 P值
MOCA -0.254 0.005 -0.346 0.000 -0.235 0.010
视空间与执行 -0.221 0.015 -0.190 0.038 -0.169 0.066
命名 -0.095 0.300 -0.176 0.055 -0.068 0.463
注意力 -0.273 0.003 -0.310 0.001 -0.271 0.003
语言 -0.138 0.133 -0.169 0.065 -0.084 0.363
抽象 -0.112 0.223 -0.149 0.105 -0.130 0.157
延迟回忆 -0.060 0.513 -0.161 0.079 0.057 0.536
定向力 -0.210 0.021 -0.317 0.000 -0.147 0.109

3 讨论

有研究提出,WML是缺血性脑卒患者发生认知功能障碍的危险因素[17]。流行病学调查已经证实,T2DM患者的发病率很高,并且T2DM不仅会增加急性缺血性脑卒中患者死亡的风险,还会增加PSCI和痴呆的风险[18,19]。糖尿病患者可以通过引起颅内小血管病变,从而使脑组织发生缺血缺氧,不仅会增加脑血管病的风险,也会使白质纤维发生缺血性改变,导致认知功能受损。已有证据表明T2DM患者的WML与认知能力下降相关[20]。研究发现,T2DM不仅与WML有关,且WML与较差的认知功能有关[21]。因此,本研究进一步探讨T2DM患者PSCI与白质病变的关系以及不同MWL部位对认知域的影响。
关于WML病变程度对认知功能的影响,既往研究结果表明,重度的WML易引起更大范围的神经纤维连接的损害[22]。随着WML程度加重,内侧边缘环路、基底外侧边缘环路和防御环路等与认知相关的白质纤维环路损害也越大,从而引起认知功能受损,当前额叶与皮质下的连接环路受损时,则会引起执行功能与注意力下降[23]。关于T2DM患者WML对认知功能各认知域的损害,Weinstein等人的研究表明,与没有糖尿病的人相比[24],患有糖尿病的人群白质微结构损伤更为严重,并且在言语、视空间和注意力等认知功能表现较差。关于PSCI患者WML对认知功能各认知域的损害,一项对幕下脑卒中患者的认知功能的研究发现,伴有WML的脑梗死患者的认知损害以执行和语言为主[25]。另外,Ben等人的研究发现,急性缺血性中风或短暂性脑缺血发作合并有T2DM患者的记忆力,执行功能和注意力得分均下降[26]。本结果显示WML总分与MoCA总分、视空间与执行功能、注意力及定向力呈负相关。提示T2DM合并PSCI患者的认知域损害更为广泛。
另外,也有学者提出不同WML部位对认知功能的影响不同。脑室旁白质区域较深部白质区域更易发生病变。脑室旁白质区域具有高密度的长纤维,这些纤维将皮层与深灰质和其他远部的脑区相连,因此,当皮质动脉受损失,很容易引起远端灌注不足从而导致该区域白质发生缺血缺氧[27]。并且,不同区域的脑白质病变对认知域的影响也不同。既往研究提出,由于脑室旁的白质区域主要通过额叶皮质下连接回路的长缔合纤维,因此PWML可以影响多个认知域,而DWML引起较少的认知缺陷[28]。Lampe等人通过分析不同区域脑白质高信号与不同认知域之间关系[29],发现执行功能表现较差的参与者中靠近额角的额叶白质中的高信号更为明显,而在执行功能中表现好的参与者在额叶、脑室旁区域的白质高信号较少;记忆功能降低的参与者在与侧脑室后角相邻的双侧顶颞白质连接处普遍存在脑白质高信号,而记忆力较高的参与者在该位置的脑白质高信号较少;反应速度较差的参与者在深部白质区的脑白质高信号增加,而反应较快的参与者该区域的病变较少。在本研究中,发现PWML在认知功能总分、视空间与执行、注意力、定向力等方面差异有统计学意义,而DWML仅在认知功能总分、注意力方面差异有统计学意义,即PWML对认知域的损害较广,与既往研究结果相一致。
综上所述,WML是T2DM合并PSCI患者的危险因素,WML的严重程度与患者的认知功能相关,并且PWML与认知功能关系更为密切。
本研究尚存在一定局限性,首先,本研究为回顾性研究,纳入的研究对象例数较少,导致在将患者按照脑梗死病程及脑梗塞部位等因素再次进行分类时,部分分组例数偏少,结果可能存在一定的误差,从而导致一定的混杂偏倚;然后,本研究的研究对象均为住院患者,认知功能的评定仅在住院期间进行,没有进行随访研究,没有考虑到评估时间对PSCI评估的影响,不能判断其长期预后。在今后的研究中尚需进一步扩大样本量,加入随访研究,来进一步探讨T2DM合并PSCI患者WML严重程度及其分布对各认知域的损害程度,以期对PSCI特别是T2DM患者的PSCI进行早期识别、改善认知障碍。

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