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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 4: 277 - 283

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.04.004

Effect of cerebral microbleeds on cognitive impairment in Alzheimer's disease

  • SHAO Pengfei ,
  • XU Hengheng ,
  • QIN Ruomeng ,
  • MA Junyi ,
  • SHENG Xiaoning ,
  • HUANG Lili ,
  • ZHAO Hui
Expand
  • Department of Neurology, Affiliated Drum Tower Hospital, Nanjing University, Medical School Nanjing 210000, China

Received date: 2020-09-01

  Revised date: 2020-09-30

  Online published: 2020-12-25

Fold

Abstract

Objective: To investigate the characteristics of cerebral microbleeds in patients with Alzheimer's disease (AD) and its effect on cognitive impairment. Methods: Total 37 patients with AD-CMBs, 42 patients with mild cognitive impairment (MCI) and cerebral microbleeds (MCI-CMBs), 39 patients with normal cognitive function (NC) and cerebral microbleeds (MCI-CMBs) were recruited in this study. All subjects were underwent neuropsychological assessment and brain magnetic resonance imaging scan. The clinical characteristics, the number and location of cerebral microbleeds were compared among three groups, and the correlation between the location of microbleeds and different cognitive domains was analyzed, and the predictive value of different locations of cerebral microbleeds on AD patients was also analyzed. Results: The number of cerebral microbleeds in AD group was significantly higher than that in other two groups (P=0.001). The proportion of lobular microbleeds in AD CMBS group was significantly higher than that in other two groups (P=0.005). In addition, in AD-CMBS group, the number of lobular microbleeds was correlated with the overall cognitive function and working memory (r=-0.42, P=0.008; r=-0.43, P=0.001); the number of deep / infratentorial microbleeds in AD-CMBS group was related with the speed of information processing (r=-0.51, P=0.001) and the number of cerebral lobular microbleeds in MCI-CMBS group was correlated with overall cognitive function (r=-0.51, P=0.001). Finally, compared with deep / infratentorial microbleeds, the number of lobular microbleeds has a better predictive value for AD.Conclusion: The number of cerebral microbleeds in AD patients is significantly increased, especially the number of lobular microbleeds, which is related to the overall cognitive ability. And the lobular microbleeds might be a good marker for the recognition of AD.

Key words： Alzheimer's disease; Lobular microbleeds; Deep/infratentorial microbleeds; Cognitve impairment

Cite this article

SHAO Pengfei , XU Hengheng , QIN Ruomeng , MA Junyi , SHENG Xiaoning , HUANG Lili , ZHAO Hui . Effect of cerebral microbleeds on cognitive impairment in Alzheimer's disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(4) : 277 -283 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.04.004

脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)是指影像学上磁敏感性加权成像（SWI）或磁共振梯度回波成像T2*加权梯度回波（T2*-weighted gradient-recalled echo, T2*GRE）上的小、低信号圆形病变,通常直径为5~10 mm[1]。组织病理学显示这些病变周围有铁血黄素沉积[2]。既往研究认为脑微出血病灶的数量及分布与认知障碍关系密切[3]。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经变性性疾病,也是认知障碍的常见病因。目前认为,血管因素也参与了AD的发病[4]。因此,本研究就AD患者脑微出血病灶的数量、位置及其对认知障碍的影响进行分析,明确其在识别AD中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象和分组

本研究中心回顾性纳入2017年6月至2019年9月于南京大学附属鼓楼医院神经内科门诊及住院部的患者118例。其中37例AD合并CMBs患者为AD-CMBs组,42例轻度认知障 碍（Mild cognitve impairment, MCI）合并CMBs患者组为MCI-CMBs组,另外39例认知功能正常（Normal contral, NC) 合并CMBs为NC-CMBs组。均为右利手。此研究通过我院伦理委员会的批准,所有受试者均由受试者本人或亲属签署知情同意书。

1.2 纳入标准

1.2.1 AD-CMBs组纳入标准

（1）AD患者的诊断均符合美国精神病学《精神障碍和统计手册》所制定的相关标准[5]; （2）年龄50~80岁;（3）磁敏感成像（SWI）上检测出至少1个微出血病灶。（4）根据相应国际指南或者既往研究文献排除其他类型的痴呆,如血管性痴呆[6],路易体痴呆[7],额颞叶痴呆[8]等

1.2.2 MCI-CMBs组纳入标准

（1）符合Petersen's的MCI诊断标准[9]; （2）年龄50~80岁;（3）患者主诉为认知能力下降,且被家属确认;（4）蒙特利尔认知评估量表（MoCA）北京版的得分为19~25分;（5）磁敏感成像（SWI）上检测出至少1个微出血病灶。

1.2.3 NC-CMBs组纳入标准

（1）神经心理学测试提示认知功能正常;（2）年龄50~80岁;（3）磁敏感成像（SWI）上检测出至少1个微出血病灶。（4）否认认知障碍家族史。

1.2.4 排除标准

（1）临床病历资料不全者;（2）急性脑血管疾病,颅内或者颅外动脉及其分支狭窄程度> 50%,或者其他能影响认知的严重的神经系统疾病;（3）核磁不耐受或者核磁异常者（如发现颅内肿瘤或者其他先天颅内发育异常疾病）; （4）循环系统,呼吸系统及其他系统发生严重病变者。

1.3 一般资料的采集

由经培训的神经科医生进行受试者的人口学资料、一般状况、既往史、家族史采集以及体格检查。高血压病史,糖尿病病史,吸烟以及饮酒史等。其中高血压患者定义按照中国高血压防治指南（2018年修订版）原发性高血压的诊断标准[10]。2型糖尿病诊断标准根据中华医学会糖尿病学分会中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[11]。

1.4 神经心理学评估

全体受试者均于磁共振扫描当日同时接受多维度神经心理学测试,测试由一名经验丰富的神经心理学医生完成。多维度量表用来确定受试者的各个认知亚域的得分,简易智力状态检查（Mini-mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）用来评价总体认知功能;连线测验（Trail making Test, TMTA）和Stroop色词测试（Stroop Color Word Test, SCWTB）用来评价处理速度;TMTba （TMTA与TMTB用时差值）、SCWTcb（SCWTC与SCWTB用时差值）用来评价执行功能;听觉词语学习测验长期延迟回忆（Auditory Verbal Learning Test-long time delay recall, AVLT-LTDR）和韦氏记忆量表视觉再生测验一延迟回忆（Visual Reproduction- delay recall, VR-DR）用来评价工作记忆;波士顿命名测试（Boston Naming Test, BNT）和类别语言流畅性测试（Category Verbal fluency, CVF)用来评价语言功能;韦氏记忆量表视觉再生测验复制（VR-copy, VRC）及画钟测验（clock drawing test, CDT）用来评价视空间功能。由于各个量表的分值不同,根据既往认知方面的研究,先将各个量表得分进行Z标准化,然后计算出每个认知域的总Z值,这个Z值用来评价总体认知功能及各认知域。Z-总体认知功能=(Z-MMSE+Z-MoCA)/2; Z-处理速度=(Z-TMTA+ Z-SCWTB)/2; Z-执行功能=(Z-TMTba+Z-SCWTcb)/2; Z-工作记忆=(Z-AVLTLTDR+Z-VRDR)/2; Z-语言功能=(Z-BNT+Z-CVF)/2; Z-视空间功能=(Z-VRC+ Z-CDT)/2。为了后续方便统计,对处理速度和执行功能的总Z值进行了反向处理使其与认知功能呈正相关。

1.5 MRI扫描参数及数据采集

使用荷兰Philips公司3.0T Ingenia磁共振MR扫描仪对患者进行脑部MRI扫描。采集的序列以及参数如下：3DT1W1：重复时间（repetition time, TR）9.8 ms,回波时间(echo time, TE)4.6 ms,偏转角（flip angle, FA）80°,层数192,矩阵256×256,视野256 mm×256 mm,体素l mm3,层厚1.0 mm; 3DFLAIR: TR 4500 ms, TE 344 ms, FA900,共200层,矩阵272×272,层厚1.0 mm; SWI参数：TR 3l ms, TE 7.2 ms, FA 170,矩阵480× 480,共162层,视野230 mm×230 mm。

1.5.1 影像学标记物

微出血的计数及分区 CMBs的影像学定义为SWI图像上的颅内圆形或者类圆形低信号病灶（直径通常2~15 mm）,根据既往的鹿特丹研究,将CMBs的分布位置分为脑叶和深部/幕下[2]。脑白质高信号（white matter hyperintensities, WHM）的分级采用Fazekas视觉评分法（0分：无,1分：病灶呈斑点状,2分：病灶部分融合呈斑块状,3分：病灶弥漫性融合呈斑片状）[12],腔隙性梗死的影像学表现为位于皮质下的直径3~15 mm圆形或类圆形病灶。腔隙性梗死大多由皮质下小梗死引起,腔隙性梗死在FLAIR序列图像上,其周围可围绕一圈高信号,这是其典型影像学表现。CMBs病灶的确定及分布位置,以及脑白质高信号的分级,腔隙性梗死的数目均由两名有经验的影像科医生阅片得出,组内相关系数> 0.90。

1.6 统计学分析

对于连续数值型变量,先对其进行K-S正态性检验,符合正态性的数据描述为平均值±标准差,不符合正态性的数据则描述为中位数（四分位数）的形式,利用ANOVA分析或者Kruskal-Wallis检验方法对三组间的基本信息（人口统计学,临床以及认知数据）进行比较,分类变量描述为比例形式（%）,并利用卡方检验对其进行比较。利用皮尔逊相关分析得出各认知亚域与不同分布位置的微出血的相关性。利用Medcalc 18.6描绘受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,分别得出脑叶和深部/幕下的微出血对AD的预测价值,并计算各自最佳截断值时的敏感度和特异度。最后比较两个ROC曲线下面积的差值,从而比较两者的预测价值。

2 结果

2.1 基本资料

三组（AD-CMBs组,MCI-CMBs组,NC-CMBs组）受试者的年龄具有显著差异（P=0.045）,两两比较结果显示AD-CMBs组的年龄显著大于NC-CMBs组（P=0.013）,AD-CMBs组内的高血压患者比例和微出血个数显著高于另外两组（P=0.006）,但MCI-CMBs组与NC-CMBs组间无显著差异（见图1）。三组患者间的性别、教育年限、糖尿病、吸烟、饮酒、腔梗病灶个数,白质高信号Fazekas评分均无显著差异（见表1）。
图1 三组间的微出血总数比较
表1 三组受试者的人口统计学和临床特征一览表
项目 AD-CMBs组（n=37） MCI-CMBs组（n=42） NC-CMBs组（n=39） P值
年龄（岁） 61.36±8.30 59.12±9.41 56.96±7.56 0.045b
性别（男,%） 23（62.16） 25（59.52） 23（58.97） 0.95
教育年限（年） 9(6,9) 6(6,9) 9(6,9) 0.923
高血压（例,%） 22(59.46) 12(28.57) 11(28.20) 0.006a.b
糖尿病（例,%） 12(32.43) 10(23.80) 5(12.82) 0.124
吸烟者（例,%） 19(51.35) 12(28.57) 15(38.46) 0.117
饮酒者（例,%） 11(29.73) 16(38.10) 10(25.64) 0.467
腔梗病灶（个） 2(1,2) 1(1,2) 1(1,2) 0.232
脑白质高信号（Fazekas） 1(0,1) 1(1,1) 1(1,2) 0.07
CMBs个数 4(1,7) 1(1,3) 1(1,2) 0.001a.b

Note: a: AD-CMBs group compared with MCI-CMBS group, P< 0.05; b: AD-CMBs group compared with NC-CMBS group, P< 0.05

2.2 三组间总体认知功能及各个认知域得分比较

三组间的总体认知功能具有显著差异（P=0.003）,两两比较结果显示AD-CMBs组内的总体认知得分显著大于另外两组,但MCI-CMBs组与NC-CMBs组间无显著差异。此外,三组间的处理速度（P=0.034）及工作记忆（P=0.004）差异具有统计学意义,两两比较结果显示AD-CMBS组的处理速度以及工作记忆得分显著大于NC-CMBs组。执行功能,语言功能,以及视空间功能得分在三组间差异均无统计学意义（见表2）,三组受试者的各量表原始分数见表3。
表2 三组研究对象的总体认知功能及各个认知域得分
项目 AD-CMBs组（n=37） MCI-CMBs组（n=42） NC-CMBs组（n=39） P值
Z-总体认知功能 0.70±0.75 0.30±0.71 0.30±0.71 0.003a.b
Z-处理速度 0.72±3.33 -0.66±4.03 -0.66±4.03 0.034b
Z-执行功能 1.08±11.75 -0.12±10.07 -0.10±10.07 0.799
Z-工作记忆 0.63±0.58 0.32±0.70 0.32±0.70 0.004b
Z-语言功能 -0.11±0.83 0.04±0.81 0.04±0.81 0.548
Z-视空间功能 0.09±0.94 -0.16±0.81 -0.16±0.81 0.849

Note: a: AD-CMBs group compared with MCI-CMBS group, P< 0.05; b:AD-CMBs group compared with NC-CMBS group, P< 0.05; Z: The results of standardized scores of each cognitive domain.

表3 三组受试者各认知量表原始分数
项目 AD-CMBs组 MCI-CMBs组 NC-CMBs组
MMSE 19.00(18.00, 22.00) 25.00(24.00, 25.00) 26.00(26.00, 27.00)
MoCA 15.00(13.00, 17.00) 25.00(24.00, 25.00) 26.00(26.00, 27.00)
TMTA 77.50(61.25, 84.00) 72.00(58.50, 82.00) 49.75(43.00, 54.00)
SCWTB 27.50(26.75, 31.00) 26.00(25.75, 29.00) 21.00(20.25, 23.75)
TMTba 34.00(22.00, 39.00) 31.00(24.00, 38.00) 31.00(25.00, 36.00)
SCWTcb 9.00(7.50, 10.00) 9.00(7.00, 11.25) 10.00(8.00, 10.50)
AVLT-LTDR 3.00(2.00, 3.00) 3.00(2.00, 3.00) 6.00(5.00, 8.00)
VR-DR 4.00(3.00, 4.00) 4.00(3.00, 500) 7.00(4.00, 10.00)
BNT 49.00(44.00, 54.00) 47.00(44.00, 53.00) 49.00(45.00, 53.50)
CVF 7.50(7.38, 9.50) 8.25(8.00, 9.00) 8.75(8.25, 9.00)
VRC 7.00(6.75, 8.00) 6.50(6.00, 7.25) 7.00(7.00, 7.50)
CTD 2.00(2.00, 3.00) 2.00(2.00, 3.00) 3.00(2.00, 3.00)

Note: MMSE (Mini-mental State Examination); MoCA (Montreal Cognitive Assessment); TMTA(Trail making Test); SCWTB(Stroop Color Word Test); TMTba (Time difference between TMTA and TMTB); SCWTcb (Time difference between SCWTC and SCWTB); AVLT-LTDR (Auditory Verbal Learning Test-long time delay recall); VR-DR (Visual Reproduction-delay recall); BNT (Boston Naming Test); CVF (Category Verbal fluency); VRC (VR-copy); CDT (clock drawing test).

2.3 三组受试者的脑微出血病灶分布位置差异

根据既往研究将微出血的分布位置分为脑叶以及深部/幕下。利用卡方检验得出三组间的微出血分布位 置差异（P=0.005）,其中AD-CMBs组的微出血相较于MCI-CMBs以及NC-CMBs组更集中于脑叶的位置。MCI-CMBs组和NC-CMBs组间的微出血在分布上没有显著差异（见表4）。
表4 三组受试者的脑微出血分布位置
位置 AD-CMBs组（n=37） MCI-CMBs组（n=42） NC-CMBs组（n=39） P值
脑叶 90 32 29 0.005a.b
深部/幕下 83 61 53

Note: a: AD-CMBs group compared with MCI-CMBS group, P< 0.05; b: AD-CMBs group compared with NC-CMBS group, P< 0.05

2.4 三组受试者的脑微出血病灶与各认知域的相关性

分别统计三组的脑叶和深部/幕下的微出血个数,然后与各认知域做相关分析,结果显示：AD- CMBs组的脑叶微出血个数与总体认知功能（r=-0.42,P=0.008）以及工作记忆（r=-0.43,P=0.007）呈显著负相关。AD-CMBs组的深部/幕下微出血个数与处理速度（r=-0.51,P=0.001）。MCI-CMBS组的脑叶微出血个数与总体认知功能（r=-0.42,P=0.008）呈显著负相关。其余组内各位置的微出血数目与各认知域均无显著相关（见表5,图2）。
表5 三组受试者的脑微出血病灶与各认知域的相关性
AD伴CMBS MCI伴CMBS 对照组
脑叶 深部/幕下 脑叶 深部/幕下 脑叶 深部/幕下
r p r p r p r p r p r p
Z-总体认知功能 -0.42 0.008① 0.11 0.527 -0.76 0.001① -0.45 0.41 0.2 0.21 0.11 0.485
Z-处理速度 -0.19 0.237 -0.51 0.001① 0.19 0.212 0.01 0.984 0.17 0.28 -0.12 0.451
Z-执行功能 -0.24 0.146 -0.14 0.419 0.26 0.09 -0.02 0.984 0.06 0.74 -0.02 0.896
Z-工作记忆 -0.43 0.007① -0.11 0.533 -0.17 0.256 -0.02 0.874 0.07 0.683 -0.09 0.547
Z-语言功能 0.06 0.721 -0.09 0.599 0.07 0.626 0.04 0.77 0.01 0.964 -0.26 0.101
Z-视空间功能 -0.03 0.843 0.04 0.808 -0.07 0.651 -0.08 0.579 -0.23 0.152 -0.01 0.981

Note: ①: P< 0.05; Z: The results of standardized scores of each cognitive domain.

图2 不同位置的微出血与各认知域的相关性

2.5 脑叶微出血和深部/幕下微出血病灶对AD的预测分析

下图显示了脑叶微出血和深部/幕下微出血病灶对AD的预测效能,比较发现脑叶微出血病灶的AUC值大于幕下微出血病灶的AUC值（0.769 vs 0.606,P=0.0015, 95%CI=0.061-0.264）差异具有统计学意义(见图3,表6）。
图3 脑叶以及深部/幕下微出血个数预测AD价值的比较
表6 脑叶微出血和深部/幕下微出血病灶的AUC
AUC 95%CI
深部/幕下 0.606 0.512-0.695
脑叶 0.769 0.682-0.841

3 讨论

本研究结果提示,和MCI、NC组相比,AD患者中脑微出血的发生率显著升高,而MCI组与NC组无差异。AD患者中以脑叶微出血病灶为主,且与总体认知功能和工作记忆相关。AD患者中深部/幕下微出血病灶与处理速度相关。最后,与深部/幕下微出血病灶相比,脑叶微出血对AD具有较好的预测价值。
既往研究发现AD时表现出不同程度的血管性疾病的病理改变如脑叶微出血、白质病变及微梗死,提示血管性因素参与AD的病程[13]。尤其在80岁以上的AD患者中,血管性病理改变尤其明显[14]。与同年龄的健康对照组相比,AD患者的脑叶微出血病灶要明显增多,组织病理学研究发现,82%~98%AD患者脑内血管壁出现Aβ沉积[15]。一项澳大利亚的有关AD及AD临床前期的随访研究发现AD时脑叶微出血发生率为40%,AD临床前期为24.3%,而正常对照组为18.6%。且随访时AD患者每年的新发微出血病灶也要高于对照组。进一步在正常对照组的亚组分析中,按照11C-Pittsburg-Compound B (PiB)PET检查结果,发现阳性受试者脑叶微出血的发生率是阴性受试者的6倍。进一步分析提示脑叶微出血病灶与年龄、PiB阳性即Aβ沉积、APOEƐ4等位基因、基线时脑叶微出血病灶数目有关[16]。本研究重点关注了微出血病灶对AD患者认知障碍的影响,因此入组的受试者头颅磁共振检查均存在至少1个脑微出血病灶。结果也同样提示AD患者中,脑微出血病灶的个数要明显高于轻度认知障碍和正常认知组,而且脑叶微出血病灶发生率明显偏高。
本研究也分析了微出血病灶与总体认知能力和不同认知域之间的相关性。结果发现AD患者脑叶微出血病灶与总体认知评分和工作记忆呈负相关。深部/幕下微出血病灶与处理速度呈负相关。脑微出血病灶按照部位主要分为脑叶微出血和深部/幕下微出血病灶。目前认为两者存在不同的病理机制,其中脑叶微出血认为与脑淀粉样血管病相关,而深部/幕下微出血病灶考虑与高血压动脉病变有关[17]。既往一项200例健康人群中的随访研究发现多发脑叶微出血病灶与执行功能下降有关[18]。一项针对遗传性小血管病（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）患者进行的纵向研究发现,微出血病灶与总体认知功能、执行功能和记忆相关,但没有发现不同微出血部位与认知障碍之间存在联系[19]。一项有关AD患者的纵向研究结果表明,脑叶微出血与患者的认知能力下降有关,与本研究结果总体一致[20]。在本研究中,AD患者中患高血压病史的比例要高于其余两组,但在AD组中,脑叶微出血病灶的发生率仍然高于深部/幕下微出血病灶个数。国内也有研究在AD患者中发现额叶及颞叶的微出血病灶要明显多于正常对照组,但由于样本量较小仅18例AD患者,未发现其与认知障碍之间的关系[21]。本研究结果也提示与深部/幕下微出血病灶相比,脑叶微出血病灶能够有助于预测并及时发现AD。
目前,脑微出血灶在AD的神经病理学机制尚不明确。AD患者的脑病理研究发现脑微出血病灶是Aβ沉积引起的血管淀粉样病变、微小血管破裂后含铁血红素在血管周围渗出沉积导致[22]。鹿特丹研究结果强调了血管因素在包括AD在内的痴呆症发病机制中的作用,但是血管疾病如何与淀粉样病理特征相互作用仍然不清楚。可能是血管壁淀粉样蛋白沉积会破坏了脑微血管的反应性,伴随缺血性和出血性损伤影响血管功能。或高血压损伤小血管的损害引起淀粉样蛋白清除紊乱,增加其在血管壁沉积[2]。近期PiBPET研究发现,脑微出血病灶与全脑及局部PiB摄取,局部脑灌注下降一致,存在脑叶微出血病灶的AD患者也存在颞叶的低灌注,结果提示脑叶微出血病灶与Aβ沉积一致,可能对脑灌注和代谢产生复杂的影响[23]。此外也有人提出AD患者并不是全部出现微出血病灶,可能与受试者年龄偏大有关[11]。因此,微出血病灶在AD发病机制中的作用仍有待于更进一步的研究。
本研究尚有不足之处,虽然筛选AD受试者入组标准按照相应指南,但为临床诊断标准,也参照既往研究排除了诸如路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他类型的痴呆。入组的AD受试者缺少病理学标记物如脑脊液检查或PiB-PET检查结果。其他可能影响认知的血管病影像标志物在三组间并无差异（如腔隙性梗死,白质高信号）,但是由于并无相应指南明确指出微出血的个数与血管性痴呆诊断的关系,所以根据现有研究很难完全排除血管因素带来的干扰,下一步工作可以选择病理确诊的AD谱系疾病患者进一步研究。
综上所述,AD患者脑内脑叶微出血病灶的数量对于AD患者的总体认知评分及工作记忆相关,同时也对AD的诊断具有较好的预测价值。因此,在记忆障碍的人群中,要尽早通过磁共振评估其微出血病灶情况,预测其疾病发展趋势,以便早期发现AD并早期干预,尽可能延缓疾病的发生和发展。

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