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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 3: 215 - 220

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.03.010

Quantitative analysis of low-frequency electroencephalogram in Alzheimer’s disease

  • YAN Yi ,
  • ZHAO Aonan ,
  • QIU Yinghui ,
  • XU Wei ,
  • DENG Yulei
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  • Department of Neurology, Institute of Neurology, Ruijin Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200020, China

Received date: 2020-05-23

  Revised date: 2020-07-05

  Online published: 2020-09-25

Fold

Abstract

Objective: To explore the application value of quantitative EEG analysis in Alzheimer ’s disease (AD).Methods: We included 26 AD patients and 26 elderly people with normal cognitive function. The 20 scalp electrodes resting state electroencephalogram (EEG) was used to detect the brain waveform of the subjects. The power spectrum density of each band and the weighted phase lag index (wPLI) were used to analyze the differences in EEG changes among the groups. Results: In the AD group, the power spectrum density of θ band was significantly higher than that of the control group. In addition, the difference in functional connection between the two groups mainly exists in the δ and θ of the low frequency band. The phase synchronization of AD patients in the δ band is reduced, while the phase synchronization of AD patients in θ band is significantly stronger than that of the control group. Conclusion: Quantitative EEG analysis shows that the brain frequency of Alzheimer’s disease patients is slowed and the function connectivity is disconnected.

Key words： Alzheimer’s disease; EEG; Power spectrum density; Weighted phase lag index

Cite this article

YAN Yi , ZHAO Aonan , QIU Yinghui , XU Wei , DENG Yulei . Quantitative analysis of low-frequency electroencephalogram in Alzheimer’s disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(3) : 215 -220 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.03.010

概述

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年期痴呆中最常见的类型之一,85岁以上的老年人群中有约35%受其影响,临床表现以进行性认知功能障碍、视空间、执行功能改变等为主要特征[1-2]。AD逐年升高的发病率及不可逆性,正给社会、经济、家庭造成愈发沉重的负担,作为一种慢性疾病,其潜伏期和前驱期均较长,平均临床病程8~10年[3]。
AD典型的病理学改变是淀粉样蛋白沉积（amyloid β-protein, Aβ）和tau蛋白纤维缠结[4],两者均可改变突触功能,增加神经元内钙离子的入胞,导致兴奋性增加、神经元丢失和节律改变[5,6]。人脑是由数十亿个相互连接的神经元组成的极其复杂的网络[7]。越来越多的证据表明,错误折叠的蛋白质可能会损伤突触功能,导致严重的脑网络功能分离[8],神经病学和精神病学领域的新观点认为AD可能是一种脑网络失连接的疾病[9-10]。
脑电图（Electroencephalogram, EEG）是一种能够记录大规模的神经细胞振荡活动和事件相关反应的仪器,分为静息态脑电图和任务态脑电图[11]。作为一种经济实惠的非侵入性检查技术,静息态脑电图可为神经传递过程中的电活动提供实时数据,具有较高的时间分辨率,在临床上广泛使用[12]。EEG已用于研究多种神经认知障碍,例如AD、金森病、精神分裂症等[13-14]。定量脑电图（quantitative electroencephalography, qEEG）中功率谱、功能连接、微状态是最常见的三种分析指标[15],其在AD的相关研究中得到越来越广泛的应用,但在不同的研究中得到的结果仍有差异[16-17]。另外,功能连通性定义为空间远程振荡活动之间的时间相关性,是对大脑网络功能整合的一种度量[18]。EEG中的功能连接研究在区分AD和健康对照方面已显示出非常有希望的结果[19-20]。
在本研究中,我们对AD患者的功率谱和功能连接改变进行比较,并首次在中国人群中应用加权相位延迟指数（weighted phase lag index, wPLI）这一指标评估功能连接改变,用以综合评估定量脑电图在AD的临床诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年9月至2019年12月于我院神经内科记忆障碍专病门诊就诊的患者。认知功能正常的老年人（healthy control, HC）和AD患者各26例。本课题经我院伦理委员会批准（2018-No.6）,收集每位研究对象的个人信息和临床资料,均事先经过患者本人或者监护人书面同意。

1.1.1 AD组纳入标准

病人资料完整,可以完成基本交流;年龄大于55岁;符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）制定的AD诊断标准中“很可能患阿尔茨海默病(probable Alzheimer’s disease with mild to moderate dementia)”[21];患者配合度好,能够完成稳定的脑电图检查。

1.1.2 HC组纳入标准

年龄大于55岁;无记忆下降主诉;认知功能评估正常,MMSE分数28~30分;不符合轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）或痴呆的诊断标准。

1.1.3 AD组与HC组统一排除标准

有其他可能导致痴呆的神经系统疾病病史者,如脑卒中、帕金森病、肿瘤、多发性硬化和重度抑郁症等;有精神疾病史者或先天智力发育迟缓者;有严重心、肺、肝、肾功能障碍和全身系统疾病患者;排除头部外伤史者、药物和酒精依赖患者。
所有入组对象均由至少两名有经验的神经内科医师进行评估,并接受一系列标准检查评估,包括病史、体格检查以及神经心理和神经影像学检查等。神经心理学评估内容包括：简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估(MoCA)、焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）。神经影像学检查包括接受核磁共振（MRI）检查,观察大脑结构改变,有无皮层或海马萎缩。每位研究对象需要接受相关的血液检查来确定载脂蛋白E（APOE）基因型,还需排除其他可能引起记忆减退的因素,如甲状腺功能减低、叶酸或维生素B12缺乏、HIV或梅毒感染等。对符合诊断标准的各组受试者于诊断后1个月内进行脑电图检查。

1.2 脑电图记录和分析

采用加拿大Xltek脑电图仪器,参照国际10—20系统,安置头皮电极,做 20导导联采样(Fp1、Fp2、Fpz、F3、F4、F7、F8、Fz、C3、C4、Cz、P3、P4、Pz、O1、O2、T3、T4、T5、T6),A1、A2电极作为参考电极。采用头皮记录,使用EMU40放大器,记录10 min。所有的受试者都坐在一个安静的房间里,要求他们保持清醒,但要闭上眼睛,以避免视觉注意力造成的额外干扰。另外,为采集清晰、无人为的脑电图数据,临床技术人员将在过程检查中持续监控患者的状态和不间断的脑电图波形。
脑电图数据导入MATLAB (v2016a)中的EEGLAB工具箱进行相关分析。首先对记录到的脑电信号原始数据进行预处理,剔除无用电极,采用全脑电极平均的方式进行重参考,滤波范围0.1~70 Hz,工频干扰陷波范围49~51 Hz,采样率512 Hz,分段2 s一段,剔除眼电、肌电、心电和其他干扰成分。
6个频段的相对功率以dB表示,计算方式为电压平方取log值。频段分布如下：δ频段（2~ 4 Hz）,θ频段（4~8 Hz）,α1频段（8~10.5 Hz）,α2频段（10.5~13 Hz）,β1频段（13~20 Hz）和β2频段（20~ 30 Hz）。头皮电极根据感兴趣区域（ROI）分为5组,包括额叶（Fp1、Fp2、Fpz、F3、F4、F7、F8和Fz）,中央叶（C3, C4和Cz）,顶叶（P3, P4和Pz）,颞叶（T3, T4, T5和T6）和枕叶（O1和O2）。
相位同步指的是,两个相互耦合的神经振荡活动的相位同步化。我们计算了加权相位延迟指数（wPLI）来测量不同大脑区域之间的相位同步[22]。类似于相位延迟指数（PLI）,wPLI是基于相位的测量连通性的量度,不易受到容积传导效应的影响。简要地说,我们将希尔伯特变换应用于原始信号,以确定每个时间点的瞬时相位。在计算所有190个电极对之间的wPLI之后,我们为每个分段的每个频段生成了一个连接矩阵。然后,我们将所有分段的wPLI值进行平均,获得了每个受试者的连接矩阵。为了测量整体连接强度,将所有电极对的wPLI取平均值。

1.3 统计学分析

应用统计学软件SPSS分析临床数据。计量资料用均数±标准差表示,计数资料用数值或者百分比（%）表示。在比较两组人口统计学特征时采用独立样本t检验。对于功率谱分析,两组受试者在不同频段的功率值采用独立样本t检验,P< 0.05为显著。功能连接性的统计比较是采用基于网络的统计分析（Network-Based Statistics, NBS）检验所有电极对之间的功能连接强度的组间差异,P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入26位认知功能正常的老年人和26位AD患者。其临床资料见表1。各组之间的年龄、性别差异无统计学意义。在HC和AD组MMSE和MoCA分数差异有统计学意义（P< 0.001）。
表1 两组受试者的人口学资料
HC组(n=26) AD组(n=26) P值
女性,N(%) 17 (65.38%) 18 (69.23%) 0.768
年龄,年
(均数±标准差)		 67.92±7.17 69.42±8.82 0.144
病程 - 3.56±2.66 -
MMSE分数 29.62±0.64 14.19±5.27 <0.001
MoCA分数 28.85±0.97 11.00±5.23 <0.001

注释：粗体代表有统计学差异。

2.2 HC组和AD组之间的功率谱分析

按脑电图频率分为δ、θ、α1、α2、β1、β2 6个频段。首先,我们比较不同频段各电极平均功率值大小。在各频段中,θ频段存在统计学差异（P=0.004,图1）,而在另外5个频段中各电极的功率值大小均未达到统计学差异。在θ频段中,AD组的功率显著高于对照组,符合AD病人中脑电波慢化的特点。而比较两组中θ频段内全部电极,我们可以发现在多个电极均存在功率值在痴呆组中增加的现象（图2）。最后,比较不同脑区在两组中功率值的差异,绘制如图3。可见,θ频段影响AD中的各个脑区,中央区和颞区尤为明显,其功率值较对照组升高。另外,我们探究了θ频段功率值与神经心理学量表是否存在相关性。我们将年龄、性别作为协变量进行相关性分析。结果显示,全脑与MoCA分数呈负相关,在除顶叶外的各个脑区均显著,且主要与定向力,计算力及延迟回忆能力相关（表2）。
图1 HC组和AD组中各频段平均功率值 **P< 0.01
图2 HC组和AD组中θ频段的所有电极的功率谱分析 *P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001
图3 HC组和AD组中θ频段在各脑区的平均功率值*P< 0.05,**P< 0.01,***P< 0.001
表2 θ频段内功率值与神经心理学评估的相关性分析
θ频段 MMSE MoCA
r P r P
全脑平均功率 -0.263 0.065 -0.343 0.015
中央区平均功率 -0.359 0.01 -0.436 0.002
额区平均功率 -0.218 0.128 -0.289 0.042
枕区平均功率 -0.233 0.103 -0.296 0.037
顶区平均功率 -0.175 0.225 -0.251 0.078
颞区平均功率 -0.263 0.065 -0.348 0.013

注释：粗体代表有统计学差异。

2.3 HC组和AD组间功能连接强度分析

我们在HC组和AD组的受试者中利用wPLI参数来比较脑内的不同电极对之间功能连接差异。利用MATLAB软件,采用NBS统计检验,分析6个频段中功能连接强度在两组间是否存在差异。在δ频段可见（图4）,对照组连接强度大于AD组,主要存在于中央区与额叶及中央区与顶叶之间。图中红线代表两组之间功能连接强度有统计学差异的电极对,这表明在δ频段中,AD组中存在不同脑区之间功能失连接的现象。在θ频段可见（图5）,AD组的功能连接强度强于对照组,且主要存在于中央区与枕叶之间。蓝线代表AD组中功能连接增强的电极对,这表明在θ频段中AD患者可能存在局部脑区之间的代偿性功能连接增强。
图4 在δ频段中比较HC组和AD组中功能连接有差异的电极对
图5 在θ频段中比较HC组和AD组中功能连接有差异的电极对

3 讨论

在这项研究中,我们比较HC组和AD组中各频段电极之间的差异,发现θ频段在大多数电极中均可发现组间差异。AD组的θ频段功率值显著高于对照组,符合AD患者脑电波慢化的特点。至于功能连接强度分析,我们选取了wPLI比较不同电极之间的相位同步性。在δ频段,AD组的功能连接强度减低,弱于对照组。在θ频段中,AD患者的顶枕区之间的功能连接增强,这可能与AD病人脑内存在海马萎缩相关[23]。
定量脑电图功率谱分析技术是采用快速傅立叶变换的方法,将原始脑电图中脑电信号的波幅随时间的变化转化为功率随频率的变化,从而直接观察δ、θ、α、β频段的分布与变化情况[24-25]。在两组间功率值的变化与先前的研究结果一致[26⇓-28],θ波段中,我们发现AD的平均功率在全脑内显著高于对照组。在脑电图检查中,θ功率的增加可能是AD患者的主要征象,也可能是潜在的网络功能障碍的表现。已有研究表明θ频带与EEG默认模式网络相关联[29]。其他研究分析了qEEG与来自功能磁共振成像的血氧水平依赖性信号之间的关联,这证明了θ功率与BOLD信号之间呈负相关[30]。另外,关于啮齿类动物的研究发现,θ波是从海马中产生的[31],而在人类中的研究也有同样的发现[32]。因此我们认为,由于脑电图明显的变化和与海马功能的联系,θ功率的增加应被视为AD的标志性qEEG功率标志。
容积传导的潜在干扰是基于EEG的功能连接研究的主要挑战之一。PLI衡量的是两个电极信号在某个频段的相位差的集聚程度[33]。作为PLI的扩展,wPLI通过对相位差虚部大小进行加权得到[22]。相比于PLI, wPLI的优点是可以提高检测相位同步变化的能力,并且对不相关的噪声不敏感[34]。我们的研究首次将wPLI这一指标应用于AD的脑电图研究领域。一般认为,功能网络的破坏是神经退行性疾病的病理学标志[35]。我们的研究证实了在δ频段中,AD组的功能连接强度小于健康对照组。另外,在θ频段,我们发现顶枕区的功能连接强度在AD组中有所增强,这可能与AD患者中广泛存在的海马萎缩有一定关系。而已有的研究发现海马萎缩与低频段相干性增加有关[23],且海马萎缩能够区分转化型MCI和稳定型MCI[36]。
本研究存在一定限制。由于我们进行的是单中心研究,且研究时间较短,所以入组对象相对较少。因此,在未来需进一步扩大样本量,以进一步证实相关结果。我们的研究结果提示,临床医生应在诊断中重点关注AD患者θ频段的变化。在之后的研究中,我们可以纳入更多的轻度认知功能障碍患者,观察在AD发生的早期是否存在脑电功率及脑功能连接的改变。
综上所述,与对照组相比,AD患者在θ频段功率增大,其可能是AD患者的脑电图检查中最主要征象。本研究首次运用了wPLI参数分析中国AD患者脑区的相位同步性改变,我们发现两组间wPLI的差异性主要存在于δ和θ频段,δ频段相位同步性减低及θ频段相位同步性增加可能是AD患者的脑电功能连接强度改变的主要特点。未来,我们应更多深入挖掘脑电图检查中所蕴含的丰富信息,以期待在早期识别疾病的发生及发展。

References

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[1]
Ruiz-Gomez, SJ, Gomez, C, Poza, J, et al. Measuring alterations of spontaneous eeg neural coupling in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment by means of cross-entropy metrics[J]. Front Neuroinform, 2018, 12:76.

DOI PMID

[2]
孙云闯, 金海强, 孙永安, 等. 脑脊液相关标志物检测在阿尔茨海默病痴呆诊断中的应用[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2018, 44 (12): 722-726.

[3]
Nisbet, RM, Gotz J, Amyloid-beta and tau in Alzheimer’s disease: novel pathomechanisms and non-pharmacological treatment strategies[J]. Alzheimers Dis, 2018, 64(s1): S517-S527.

[4]
Jack, CR Jr, Knopman, DS, Jagust, WJ, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(1): 119-128.

DOI

[5]
Palop, JJ, Mucke L, Amyloid-beta-induced neuronal dysfunction in Alzheimer's disease: from synapses toward neural networks[J]. Nat Neurosci, 2010, 13(7): 812-818.

[6]
Fu, H, Rodriguez, GA, Herman, M, et al. Tau pathology induces excitatory neuron loss, grid cell dysfunction, and spatial memory deficits reminiscent of early Alzheimer's disease[J]. Neuron, 2017, 93(3): 533-541.e5.

DOI

[7]
Babiloni, C, Lizio, R, Marzano, N, et al. Brain neural synchronization and functional coupling in Alzheimer’s disease as revealed by resting state EEG rhythms[J]. Int J Psychophysiol, 2016, 103: 88-102.

DOI PMID

[8]
Warren, JD, Rohrer, JD, Schott, JM, et al. Molecular nexopathies: a new paradigm of neurodegenerative disease[J]. Trends Neurosci Trends Neurosci, 2013, 36(10): 561-569.

[9]
Horvath, A, Szucs, A, Csukly, G, et al. EEG and ERP biomarkers of Alzheimer’s disease: a critical review[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2018, 23: 183-220.

PMID

[10]
贺永, 阿尔茨海默病的神经影像学研究进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 2012, 39(8): 811-815.

[11]
Poza, J, Gomez, C, Garcia, M, et al. Spatio-temporal fluctuations of neural dynamics in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. Curr Alzheimer Res, 2017, 14(9): 924-936.

[12]
Poza, J, Gomez, C, Garcia, M, et al. Analysis of neural dynamics in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease using wavelet turbulence[J]. J Neural Eng, 2014, 11(2): 026010.

DOI

[13]
Luck, SJ, Mathalon, DH, O'Donnell, BF, et al. A roadmap for the development and validation of event-related potential biomarkers in schizophrenia research[J]. Biol Psychiatry, 2011, 70(1): 28-34.

DOI

[14]
Chaturvedi, M, Bogaarts, JG, Kozak, Cozac, VV, et al. Phase lag index and spectral power as QEEG features for identification of patients with mild cognitive impairment in Parkinson's disease[J]. Clin Neurophysiol, 2019, 130(10): 1937-1944.

DOI PMID

[15]
龙霞, 李小凤, 定量脑电图在阿尔茨海默病中的临床应用研究进展[J]. 现代医药卫生, 2019, 35(5): 695-698.

[16]
Schumacher, J, Peraza, LR, Firbank, M, et al. Dysfunctional brain dynamics and their origin in Lewy body dementia[J]. Brain, 2019, 142(6): 1767-1782.

DOI PMID

[17]
Adler, G, Brassen, S, Jajcevic, A, et al. EEG coherence in Alzheimer's dementia[J]. J Neural Transm (Vienna), 2003, 110(9): 1051-1058.

[18]
Friston KJ, Functional and effective connectivity: a review[J]. Brain Connect, 2011, 1(1): 13-36.

DOI PMID

[19]
Jelic, V, Shigeta, M, Julin, P, et al. Quantitative electroencephalography power and coherence in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J]. Dementia, 1996, 7(6): 314-323.

PMID

[20]
Locatelli, T, Cursi, M, Liberati, D, et al. EEG coherence in Alzheimer’s disease[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1998, 106 (3): 229-237.

PMID

[21]
McKhann, GM, Knopman, DS, Chertkow, H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dement, 2011, 7(3): 263-269.

DOI PMID

[22]
Vinck, M, Oostenveld, R, van Wingerden, M, et al. An improved index of phase-synchronization for electrophysiological data in the presence of volume-conduction, noise and sample-size bias[J]. Neuroimage, 2011, 55(4): 1548-1565.

DOI

[23]
Moretti, DV, Frisoni, GB, Pievani, M, et al. Cerebrovascular disease and hippocampal atrophy are differently linked to functional coupling of brain areas: an EEG coherence study in MCI subjects[J]. Alzheimers Dis, 2008, 14(3): 285-299.

[24]
Musaeus, CS, Nielsen, MS, Osterbye, NN, et al. Decreased parietal beta power as a sign of disease progression in patients with mild cognitive impairment[J]. Alzheimers Dis, 2018, 65 (2): 475-487.

[25]
Musaeus, CS, Engedal, K, Hogh, P, et al. EEG theta power is an early marker of cognitive decline in dementia due to Alzheimer's disease[J]. Alzheimers Dis, 2018, 64(4): 1359-1371.

[26]
Bennys, K, Rondouin, G, Vergnes, C, et al. Diagnostic value of quantitative EEG in Alzheimer's disease[J]. Neurophysiol Clin, 2001, 31 (3): 153-160.

PMID

[27]
Huang, C, Wahlund, L, Dierks, T, et al. Discrimination of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment by equivalent EEG sources: a cross-sectional and longitudinal study[J]. Clin Neurophysiol, 2000, 111(11): 1961-1967.

PMID

[28]
Roh, JH, Park, MH, Ko, D, et al. Region and frequency specific changes of spectral power in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J]. Clin Neurophysiol, 2011, 122(11): 2169-2176.

DOI

[29]
Chen, AC, Feng, W, Zhao, H, et al. EEG default mode network in the human brain: spectral regional field powers[J]. Neuroimage, 2008, 41(2): 561-574.

DOI

[30]
Laufs H, Endogenous brain oscillations and related networks detected by surface EEG-combined fMRI[J]. Hum Brain Mapp, 2008, 29(7): 762-769.

DOI

[31]
Fox, SE, Wolfson, S, Ranck, JB Jr, et al. Hippocampal theta rhythm and the firing of neurons in walking and urethane anesthetized rats[J]. Exp Brain Res, 1986, 62(3): 495-508.

DOI PMID

[32]
Zhang, H, Jacobs J, Traveling theta waves in the human hippocampus[J]. J Neurosci, 2015, 35(36): 12477-12487.

DOI

[33]
Stam, CJ, Nolte, G, Daffertshofer, A, et al. Phase lag index: assessment of functional connectivity from multi channel EEG and MEG with diminished bias from common sources[J]. Hum Brain Mapp, 2007, 28(11): 1178-1193.

DOI

[34]
Sunwoo, JS, Lee, S, Kim, JH, et al. Altered functional connectivity in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a resting-state EEG study[J]. Sleep, 2017, 40(6).

[35]
Pievani, M, de Haan, W, Wu, T, et al. Functional network disruption in the degenerative dementias[J]. Lancet Neurol, 2011, 10(9): 829-843.

DOI

[36]
Henneman, WJ, Sluimer, JD, Barnes, J, et al. Hippocampal atrophy rates in Alzheimer disease: added value over whole brain volume measures[J]. Neurology, 2009, 72(11): 999-1007.

DOI PMID

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