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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 3: 187 - 190

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.03.004

A case of progressive supranuclear palsy and the current situation of diagnosis and treatment

  • BU Xianle ,
  • WANG Yanjiang
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  • Department of Neurology and Centre for Clinical Neuroscience, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

Received date: 2020-02-29

  Revised date: 2020-03-23

  Online published: 2020-09-25

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Abstract

Progressive supranuclear palsy (PSP) is a rare neurodegenerative disorder of the central nervous system clinically characterized by ocular motor dysfunction, postural instability, akinesia, and cognitive dysfunction. It is difficult to diagnosis and distinguish PSP from other neurodegenerative disorders because of the insidious onset and lack of sensitive and specific biomarkers at early stage of PSP. In this paper, we present a case of PSP and review the progress in the diagnosis and therapeutic approaches of this disease, which is helpful for enhancing clinicians’ understanding of the disease and improving the accuracy of the clinical diagnosis of PSP.

Key words： Progressive supranuclear palsy; Clinical manifestations; Diagnosis; Therapeutic approaches

Cite this article

BU Xianle , WANG Yanjiang . A case of progressive supranuclear palsy and the current situation of diagnosis and treatment[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(3) : 187 -190 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.03.004

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)是一种较为少见的神经变性疾病,以眼球运动障碍、姿势不稳、运动障碍以及认知功能障碍为核心临床特征[1-2]。目前尚缺乏特异性的辅助检查手段,临床上诊断和鉴别困难,容易误诊为帕金森病和其他类型痴呆。现将我们诊治的1例PSP患者报道如下。

1 临床资料

患者男,67岁,已婚,农民,汉族,右利手,因“记忆减退3年,运动迟缓1年”入院。
患者于入院前3年逐渐出现认知功能下降,主要表现为记忆力、反应力下降,不能记忆当天发生的日常琐事,记不得刚刚做过的事或讲过的话,远事记忆相对完整,计算力明显减退,简单计算不能完成,定向力减退,陌生环境找路困难。口语量减少,交谈能力减退。日常生活、社交能力减退,生活可自理,生活兴趣降低,面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、情绪低落。性格变得内向,不爱与人交流。1年前出现动作迟缓,起床、翻身、方向变换等运动减慢,精细动作困难,运动减少。结鞋带、系纽扣、洗脸等日常动作稍显笨拙,走路时上肢摆动幅度降低。间断外院就诊,考虑“帕金森病”,予“多巴丝肼,62.5 mg, 3次/日;盐酸罗匹尼罗,0.5 mg, 2次/日;草酸艾司西酞普兰,10 mg, 1次/日”口服,症状无改善。
查体：T 36.5 ℃,P 71次/分,R 20 次/分,BP 118/ 79 mmHg。神志清楚,表情减少,反应迟缓,言语尚流利,对答切题。颈软无强直,克氏征(-),布氏征(-)。嗅觉正常,视力视野粗测正常,双侧瞳孔等大等圆,直径3.0 mm,直接、间接对光反射灵敏,双眼睑无下垂,双眼球居中,双眼球上视受限,未见明显眼震,鼻唇沟对称存在,示齿口角无歪斜,伸舌居中。四肢肌张力铅管样增高,肌力V级,无肌肉萎缩,无不自主运动。双侧指鼻试验欠准。昂伯氏征可疑阳性。全身皮肤痛温觉无明显异常。四肢腱反射(++),对称。双侧病理征(-)。心肺腹查体未见明显异常。
辅助检查：血常规：血小板计数276×109/L（94~ 268）,网织红细胞比率1.84%（0.5~1.5）,网织红细胞总数84.5×109/L（24~84）。甲状腺功能：甲状腺球蛋白< 0.90 ng/mL（1.59~50.03）。低密度脂蛋白胆固醇3.94 mmol/L（1.55~3.12）,总蛋白57.7 g/L（65.0~85.0）,白蛋白37.7 g/L（40.0~55.0）,同型半胱氨酸16.60 μmol/L（0~15）,维生素B12 112.46 pmol/L（133~675）,血糖、肾功、自身抗体（ANA、抗dsDNA抗体、抗线粒体抗体、抗组蛋白抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗PM-1抗体、抗Jo-1抗体、抗Scl-70抗体）、肿瘤标志物、大小便常规等无异常,梅毒、HIV检测阴性。APOE基因型：e3/e4。胸片、心脏超声、肝胆胰脾双肾超声、心电图、脑电图未见明显异常。头颅磁共振（SWI+DWI）检查提示：脑萎缩（图1）。11C -CFT-PET提示：左侧尾状核头部、豆状核前部多巴胺转运体减少,右侧豆状核、尾状核多巴胺转运体分布基本正常（图2）。18F-FDG- PET提示：左侧尾状核头部、豆状核前部FDG代谢减低;双侧额顶颞叶FDG代谢减低（图3）。
图1 头颅MR可见轻度脑萎缩,脑干未见明显异常
图2 11C-CFT-PET成像可见左侧尾状核头部、豆状核前部多巴胺转运体减少,右侧豆状核、尾状核多巴胺转运体分布基本正常
图3 左侧尾状核头部、豆状核前部FDG代谢减低;双侧额顶颞叶FDG代谢减低
认知测评：MMSE 7分;CDR 3分;MoCA 5分;ADL 48分;Pfeiffer Outpatient Disability Questionnaire（POD）20分。H-Y分级：3, UPDRS Ⅲ：12分。
根据临床表现、查体及影像学检查结果,诊断为很可能是PSP,予多巴丝肼、盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚和甲钴胺等对症治疗,4个月后复查,患者症状稍改善,认知测评：MMSE 8分;CDR 3分;MoCA 7分;ADL 39分;POD 18分。

2 讨论

2017年国际运动障碍疾病协会发布的PSP临床诊断标准,首次将PSP定义为包含临床症状前期、提示症状期和全面症状期的连续过程[2-3]。PSP的临床分型包括进行性核上性麻痹Richardson综合征型(PSP-RS)、进行性核上性麻痹帕金森综合征型(PSP. P)、进行性核上性麻痹进展性冻结步态型(PSP-PGF)、进行性核上性麻痹皮质基底节综合征型(PSP.CBS)、进行性核上性麻痹言语障碍型(PSP.SL)、进行性核上性麻痹额叶症状型(PSP.F)和进行性核上性麻痹小脑共济失调型(PSP-C),其中最常见的典型临床表型是PSP-RS,以垂直性核上性眼肌麻痹、姿势不稳伴早期跌倒、多巴胺无反应性肌张力增高、认知功能障碍和假性球麻痹为主要临床特征。根据诊断确信程度可分为确诊的、很可能的、可能的和提示性PSP。
本例患者以认知功能障碍为首发症状,约2年后出现锥体外系症状,多巴胺反应欠佳,查体可见双眼球上视不能,因此符合PSP核心特征中的眼球运动障碍（O1）、姿势不稳（P2）、运动障碍（A2）和认知功能障碍（C2）。头颅影像学检查未发现明显结构损害(如基底核或脑干梗死、占位性病变等)。11C-CFT- PET和18F-FDG-PET提示纹状体多巴胺能神经元变性,符合诊断PSP的支持特征。结合临床表现、查体及影像学检查结果,最终诊断为很可能的PSP-RS。另外,该患者维生素B12水平稍下降,同型半胱氨酸水平稍高,存在轻度维生素B12代谢障碍,可能与胃病或者自身免疫性疾病合并胃壁细胞抗体和/或内因子抗体有关,需考虑维生素B12缺乏导致的认知障碍和脊髓亚急性联合变性导致的不典型临床表现。由于患者就诊时无消化道症状,浅感觉无明显异常,无踩棉花感,外院脊髓MR也未见后索、侧索病变,故忽略了胃镜、壁细胞和内因子抗体等针对维生素B12代谢障碍原因的筛查。
PSP-RS被认为是一种罕见疾病,我国尚无确切的流行病学数据。2016年英国针对70~74岁人群的调查显示,PSP-RS患病率约为18/10万[4]。日本的 一项研究显示,PSP-RS及其他变异型PSP的所有年龄段的总体患病率约为18/10万[5]。PSP的主要病变部位在中脑、苍白球、丘脑底核、桥脑被盖、小脑齿状核和小脑上脚等。PSP的病因和发病机制尚不明确,神经细胞内大量4个重复区的tau蛋白(4R tau)过度聚集形成的神经原纤维缠结是该病的特征性病理改变,因此PSP属于tau蛋白谱系疾病。微管相关蛋白tau (microtubule-associated protein tau, MAPT)基因与PSP发病密切相关,倒位基因多态性和单倍体MAPT多态性都可影响PSP的发病风险[6]。GWAS 研究发现STX6、EIF2AK3和MOBP基因也是PSP的风险基因[6]。最近又鉴定出SLCO1A2和DUSP10为PSP的两个新的易感基因[7]。但是它们导致疾病发生的具体机制尚不清楚,有待进一步深入研究。
根据2017年国际运动障碍疾病协会发布的PSP临床诊断标准,PSP仍以病理学诊断为“金标准”,临床医师通过识别诊断标准中的基本特征、核心特征和支持特征进行诊断。因此,临床表现和查体是诊断PSP的主要依据,影像学检查结果是支持特征。中脑萎缩形成的“牵牛花征”和“蜂鸟征”对鉴别PSP和其他帕金森综合症具有重要价值,其诊断PSP的特异性高,但灵敏度较低。因此,尽管本例患者临床表现已可诊断为很可能的PSP-RS,但未见明显的“牵牛花征”和“蜂鸟征”,后续需动态随访头颅MR观察该特征。
最近数年PSP的影像学和体液生物标志物研究取得了重要进展。磁共振帕金森综合征指数(Magnetic resonance parkinsonism index, MRPI)=脑桥与中脑的面积比值×小脑中脚与小脑上脚比值。MRPI> 13.55支持PSP,其诊断PSP-RS的特异度为100%,灵敏度为99.2%~100.0%[8]。以18F-AVl451和11C-PBB3为示踪剂的PET显像可对进行性核上性麻痹患者脑内tau蛋白异常沉积进行测量和分析[9],但是示踪剂存在一定程度脱靶效应和非特异性结合,未来还需通过尸检标本验证其检测结果与病理的一致性,目前还未应用到临床实践。神经丝轻链（neurofilament light, NfL）是神经元轴突的细胞骨架蛋白之一。研究发现,PSP患者脑脊液中NfL水平较正常对照、帕金森病、帕金森病痴呆和路易体痴呆患者明显升高[10-11]。而且,PSP患者脑脊液中NfL水平和NfL/ p-tau与疾病严重程度和病情进展速度相关[12]。另外,与正常对照和其他非典型帕金森综合征患者相比,PSP患者外周血NfL水平明显升高[13-14]。因此,外周血和脑脊液NfL是对PSP具有潜在诊断价值的生物标志物。
针对PSP目前尚无有效治疗方法。早期左旋多巴治疗或可短暂缓解PSP患者的锥体外系症状,但无法延缓疾病进程。由于遗传学和病理学研究证实tau蛋白与PSP发病密切相关,因此目前针对PSP的新药研发主要以tau蛋白为靶点,包括蛋白激酶抑制剂、抗tau蛋白抗体、tau蛋白聚集抑制剂以及下调MAPT表达的反义寡核苷酸等[2],其有效性和安全性还有待临床试验的验证。

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