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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 2: 147 - 153

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.011

Progress in rehabilitation treatment of mild cognitive impairment

  • ZHAO Jinxuan ,
  • SHA Rui ,
  • MI Tianhao ,
  • WANG Hong
Expand
  • Shanghai University of Medicine and Health Sciences, Shanghai 200120, China

Received date: 2020-02-29

  Revised date: 2020-03-08

  Online published: 2020-06-25

Fold

Abstract

Mild cognitive impairment (MCI) is a relatively high incidence of senile disease at present, its significant symptom is memory impairment. MCI is closely related to the occurrence of Alzheimer's disease (AD), early identification of MCI is beneficial to early prevention of AD. Therefore, accurate and convenient screening methods and effective methods of rehabilitation treatment have become the focus of research in the field of geriatric cognition at home and abroad. Based on the characteristics of cognitive impairment in the elderly, the diagnosis and methods of rehabilitation intervention at home and abroad in recent years are respectively elaborated in the paper, in order to improve the accuracy and practicability of MCI diagnosis and treatment, it is expected to find effective methods to prevent and alleviate the further development of the disease to AD, so as to provide reference for clinical rehabilitation treatment and further rehabilitation research.

Key words： Mild cognitive impairment; Diagnosis; Screening; Non-drug therapy; Rehabilitation therapy; Alzheimer's disease

Cite this article

ZHAO Jinxuan , SHA Rui , MI Tianhao , WANG Hong . Progress in rehabilitation treatment of mild cognitive impairment[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(2) : 147 -153 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.011

前言

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）是指记忆力或其他进行性认知功能减退,但不影响日常生活能力,且未达到痴呆的诊断标准,它是介于正常衰老和痴呆的一种中间状态[1⇓-3]。MCI的概念最早于1999年由Peterson教授等提出,2011年美国阿尔茨海默病协会推出的指南认为MCI并非是AD的异质性,而是AD的第二个阶段[4]。据统计显示每年约有10%~15%的MCI患者将转化为AD[5⇓-7],早期诊断MCI并采取有效的干预对于降低AD的发病率有着十分重要的意义[8]。但由于MCI本身的异质性和复杂性,目前还没有统一的诊断标准。MCI的治疗方法主要可以分为药物治疗以及非药物治疗,但由于药物疗法可能存在潜在的副作用,因此近年来,越来越多的学者不断致力于探索MCI的非药物干预措施。本文就MCI的检查方法以及康复干预方法进行论述,为临床康复治疗和进一步康复研究提供参考。

1 MCI的诊断方法

1.1 神经心理学检查

1.1.1 简易精神状态评价量表

简易精神状态评价（mini-mental state examination, MMSE）量表包括5个认知域,总计30分,用时5~10分钟。MMSE常被用作初诊时的筛查工具,能迅速地反映认知功能缺损程度。但MMSE 缺少执行功能的检测,缺少情景和记忆以及视空间的领域,易受年龄、种族及受教育程度的影响[9]。最新发布的《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》推荐MMSE用于痴呆的筛查（A级推荐）;但是单独应用MMSE对MCI敏感性较低[10],因此该量表对于区分健康人和MCI有一定的局限性,需要联合其他检查以提高敏感度。

1.1.2 蒙特利尔认知评估量表

蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment, MoCA）量表共6个认知域,总计30分,用时约 10分钟。MoCA相较于MMSE内容增加执行能力评价,提高记忆领域测试难度,对MCI患者筛查识别力更高,较MMSE灵敏度高,但MoCA受语言以及教育水平影响明显,并且国内外对于分界值仍尚有争议[11]。

1.1.3 安登布鲁克认知功能检查（修订版）

安登布鲁克认知功能检查（修订版）（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised, ACE-R）共5个认知域,总计100分,得分越高,认知功能越好。ACE-R的每个认知域独立记分可用于鉴别不同亚型的MCI。日本研究人员通过ACE-R量表对MCI患者进行了大规模筛查,经研究发现其敏感度与MoCA量表相近[12],但此量表过于耗时,且受年龄影响较大。近年来已有大量研究[13-14]检测ACE-R的灵敏度及准确性,发现ACE-R灵敏度高于MoCA和MMSE。

1.1.4 综合类筛查量表

除此之外,还有LOTCA或NCSE、ADAS-cog量表等也可用于患者认知功能的筛查,这些量表不仅可以用于识别轻微的神经心理损伤,评估认知损伤的严重程度,还可以作为辅助量表为制定治疗方案提供依据。
各类量表应根据需求来选用,每个量表都有相应的适用范围,在筛查MCI时应根据需求选择不同的量表或量表组合,通过量表的联合应用可以弥补单一量表的不足之处,避免存在天花板效应,为后续的治疗方案作参考。

1.2 MCI的影像学检查和电生理检查

1.2.1 功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是一种结合了功能、解剖和影像 三种因素的新兴技术,能够定位于人脑的各个功能区,目前fMRI已广泛应用于MCI的早期诊断、预防和治疗等研究,为早期诊断提供了相关的影像学线索。周鹏[15]等利用fMRI分别采集了27例AD患者、20例MCI和36例正常老年人的数据,并分别构成中央执行网络（CEN）、突显网络（SN）、默认模式网络（DMN）和背侧注意网络（DAN）等 4种大尺度脑功能网络,经实验表明AD患者在CEN的右背侧楔前叶与右侧前额叶皮层、DMN的双侧内侧前额叶皮层与双侧角回及双侧后扣带回和DAN的双侧顶上小叶脑区功能连接均有显著下降,而MCI患者只在CEN的右侧后顶叶皮层脑区功能连接有所下降。通过利用fMRI对RSFC异常升高、大脑网络功能连接变异特征等的检测,可以早期诊断MCI并预测MCI向AD的转变。

1.2.2 正电子发射计算机体层扫描成像

氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层扫描成像（Positron emission tomography with F-2-deoxyglucose, FDG-PET）[16]是较为常用的PET成像方法,可用于辅助诊断AD,根据大脑特定脑区葡萄糖代谢程度的变化来辅助诊断AD,由于与疾病神经变性显著相关而成为神经变性指数（Index）。Kantarci等[16]经研究发现MCI青年组的顶叶、前楔状叶、后扣带回、颞叶的葡萄糖代谢程度与AD几乎相同,而MCI老年组葡萄糖代谢下降主要集中在左顶叶和额叶,FDG-PET可用于早期检测大脑左顶叶和额叶的葡萄糖代谢程度的变化从而诊断患者的患病程度。华逢春等[17]通过18F-FDG-PET成像,并经统计学分析后发现AD患者在扣带回及楔前叶、颞顶叶及额叶等脑区的脑葡萄糖代谢相对于aMCI患者而言相对减低,且AD组和aMCI组葡萄糖减低的体素数目要明显少于AD组和对照组的体素数目。PET成像在认知障碍疾病中可以显示特有的代谢分布区域为临床医生做出鉴别和诊断提供了有利的影像学依据。虽然PET在认知研究方面有许多重要的发现,但由于其固有的局限性,目前在认知科学研究中的应用还受到限制。

1.2.3 事件相关电位

事件相关电位（event-related potential, ERP）主要由易受物理刺激的P1、N1、P2等“外源性成分”和不受物理刺激影响的N2、P3（或P300）等“内源性成分”组成。目前,P300电位是临床上研究和应用最广泛的电位。Mirjana Babić Leko等[18]通过实验发现MCI患者P300潜伏期延长,同时MCI患者P300的潜伏期明显长于正常人,但略低于AD患者。目前关于P300各指标对应的具体认知功能障碍还没有明确的结论,并且由于P300电位易受其他因素的干扰,制定相关的判定标准存在一定的难度,但已经可以作为判断认知障碍的辅助参考。

1.3 实验室检查

1.3.1 β-淀粉样蛋白

AD的致病假说中主要可以分为β-淀粉样蛋白（β- amyloid, Aβ）假说以及神经纤维缠结假说[19]。由于Aβ42容易形成聚集、具有神经毒性作用,Aβ被认为是假说的核心成份并作为AD的生物标志物。目前已有大量研究证实,脑脊液中Aβ水平检测对AD诊断的准确率较高,通过Aβ可以鉴别不同阶段患者认知功能的情况。并且脑内Aβ沉积导致脑脊液中Aβ含量降低的同时,也能导致血浆Aβ含量降低,因此血浆Aβ也是潜在的早期AD生物标志物[20]。王志国等[21]通过实验发现Aβ42和Aβ40的比值可以作为潜在的MCI的诊断生物标志物,可以作为影像学检查的辅助参考。虽然目前Aβ还没有确切的针对认知功能障碍的指标,但在未来Aβ很有可能作为MCI和AD的诊断生物标志物。

1.3.2 炎症因子

炎症反应是Aβ产生和沉积的关键因素,同时Aβ也是引起AD的主要原因之一,因此可以推测通过炎症因子可以用于鉴别MCI与正常人。在中枢神经系统中,白细胞介素-6主要是由神经元和神经胶质细胞合成,有相关基础研究证明白细胞介素-6可以上调β-分泌酶的表达[22],从而导致Aβ的产生与沉积。Haddad Mohamed等[23]通过测定MCI和AD患者的血清水平,分析其对神经营养因子和炎症因子的影响,发现丙酮醛（methyl glyoxal, MG）对MCI与正常人的鉴别敏感性较高。炎症因子的检测和抗炎治疗对临床发现和治疗MCI具有重要意义。
综上所述,对于MCI的检查评估,可以将多种检查相结合,避免单一检查的偶然性与不准确性。目前对于MCI的评估主要以神经心理学检查为基础,配合开展影像学等临床检查方法,以确保能够定位到具体的认知功能障碍区域,对症治疗,提高治疗的效果。

2 MCI的康复治疗

2.1 认知功能训练

认知功能训练主要通过具体的认知指导计划和实践来改善认知功能,以达到预防或延缓认知功能下降的作用。已有大量研究[24⇓-26]显示认知功能训练对认知功能障碍、日常生活能力等方面均有改善的作用,这说明认知功能训练对于MCI患者的病情的恢复有一定的帮助,常用的认知训练模式主要分为单一模式训练[27]、多模式训练[28-29]以及计算机辅助认知训练[30-31],见表1。
表1 认知功能训练的常用方法及效果
认知训练法
Cognitive training		 研究
Researchers		 患者年龄段（岁）
Age of patient (year)		 样本量（名）
The number of patient
(number)		 认知训练方式
Ways to train cognition		 训练方向
Aspects of training		 治疗频率
Frequency of treatment		 干预效果
Effect of intervention
认知康复训练
Cognitive rehabilitation training		 任杰俞[27]
Ren J Y[27]		 实验组：44~68.5
对照组：45~70
Experimental group: 44~68.5
Control group: 45~70		 88 指导患者对图片、短文、数字、词语等的记忆、重复等
Instruct the patient to memorize and repeat pictures, passages, Numbers, words, etc.		 记忆力
Memory		 2次/天,30 min/次,共4周
2 times per day, 30 min per time, 4 weeks in all		 经治疗后, 患者的MMSE评分均较治疗前明显改善
After treatment, the MMSE scores of the patients were significantly improved than before treatment
与日常生活密切相关的简单的数学题
Simple math problems that are closely related to daily life		 计算力
Capacity of calculation
设计一定的活动和游戏
Design some activities and games		 注意力
Attention
感知时间、空间和人物
Perceive time, space and characters		 定向力
Orientation
模拟购物训练
Shopping simulation training		 刘莹[28]
Liu Y[28]		 实验组：
61.44±7.33
对照组：
62.72±6.99
Experimental group:
61.44±7.33
Control group:62.72±6.99		 64 利用卡片及简单的代币工具进行模拟购物、售货练习
Use cards and simple token tools for mock shopping and sales exercises		 执行能力、命名、记忆、注意力、语言、计算能力方面的综合练习
A comprehensive exercise in executive function, naming, memory, attention, language, and capacity of calculation		 1~2次/月,30 min/次,共3个月
1 to 2 times per month, 30 min per time, 3 months in all		 提高患者处理复杂生活活动的能力,改善患者生活质量
Improve patients' ability to handle complex life activities and improve patient quality of life
视听综合训练
Audiovisual comprehensive training		 Lee L P[29], 等
Lee L P[29], etc.		 >60 20 根据Play Station 4选择的歌曲演奏太子鼓（日本打击乐器）
Play a Taiko drum (Japanese percussion instrument) according to the songs chosen through the Play Station 4		 注意力、反应力
Attention, reaction		 3次/周,2 h/次,共14天
3 times per week, 2 hours per time, 14 days in all		 试听一体化（AV）训练对老年MCI患者的认知功能和运动功能均有增强作用
Audiovisual integrative(AV) training can enhance the cognitive and motor functions of elderly MCI patients
RehaCom软件
RehaCom software		 Messinis L[30], 等
Messinis L[30], etc.		 >60 36 RehaCom电脑辅助认知互动系统
RehaCom computer-aided cognitive interaction system		 语言表达能力、视空间以及注意力
Language expression skills, visual space and attention		 3次/周,45 min/次,共8周
3 times per week, 45 min per time, 8 weeks in all		 语言学习、视觉空间记忆和信息处理速度方面均有明显改善
Significant improvement in language learning, visual spatial memory and information processing speed
计算机认知训练
Computer cognitive training		 Harvey P D[31], 等
Harvey P D[31], etc.		 18~50 49 Posit Science Brain HQ系统
Posit Science Brain HQ system		 注意力、记忆力、执行力
Attention, memory,
executive ability		 3次/周,30 min/次,共17天
3 times per week, 30 min per time, 17 days in all		 认知能力显著提高
Significant improvement in cognitive ability
目前,由于药物治疗认知功能障碍的费用较高,且药物的不良反应及其用量方面等存在很大的争议,保守的认知训练方式正在逐渐被认可和应用。也有专家通过国内外认知训练比较,认知训练在短期内的确可以呈现有效性,但对于老年人患者的功能改善和其长期性还有待证实[32]。

2.2 有氧运动

有氧运动作为康复运动疗法中一种常用的治疗方法,近年来也是认知领域的研究热点。有氧运动通过促进脑组织血液循环、神经再生、抑制氧化应激、调控自噬通路运动等可以预防认知功能减退,从而改善认知功能[33]。Zheng Guohua等[34]对1497名MCI患者进行了随机对照实验,发现结合有氧运动训练后的患者在记忆力方面有很明显的改善,且整体认知能力有所提高。Zhu Yi等[35]在842例患者参与的5个研究中通过荟萃分析得出有氧舞蹈能显著改善老年MCI患者的整体认知功能、记忆力以及执行力的结论。虽然有氧训练对MCI认知功能的改善有一定的影响,但是目前有氧运动的持续效应尚不明确,因此还需要对大样本量的研究对象进行长期的随访,并通过单一化干预的随机对照试验来研究有氧运动对MCI的影响。

2.3 高压氧治疗

高压氧（hyperbaric oxygen therapy, HBO）是治疗各种神经系统疾病的常用方法,对脑损伤和认知功能障碍有良好的治疗作用。通过增加脑组织氧分压,可以促进脑代谢,抑制海马神经元凋亡,促进脑微循环,降低血管的通透性[36]。但是长期使用高压氧治疗也可能发生并发症和副作用,由于眼部对氧气浓度存在一定的敏感性,容易诱发黄斑退行性改变或白内障等眼部疾病[37-38]。高压氧治疗对MCI患者的疗效目前尚有争议,并且该治疗所引发的并发症和副作用对患者的影响程度也尚未确定,因此还需大量的临床对照实验来对此进行证明。

2.4 间歇性低压氧治疗

近年来,间歇性低压氧训练（intermittent hypoxia training, IHT）开始运用于防治多种临床疾病的研究,并且在认知领域的研究也初有成效。王红等[39]应用间歇性低氧训练对7例MCI患者进行为期8周的IHT处理后发现,中度缺氧会导致低氧血症,而不是局部缺血,它会引起适应性反应,增加大脑对缺氧或局部缺血的抵抗力。因此,间歇性低氧诱导的低氧血症可激活脑血管舒张,在神经变性疾病的早期可改善认知功能。目前IHT在临床上的应用还没有大范围开展,对于相关的治疗周期、计划、强度等方面的数据还需进一步通过实验来验证。

2.5 经颅直流电刺激治疗

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）是一种非侵入性的神经调节技术,对不同认知领域的表现有影响。Fileccia Enrico等[40]经实验发现,经tDCS治疗的患者在情景言语记忆（P< 0.001）、图形命名测验（P< 0.001）、认知功能总指数（短暂性精神恶化电池,P< 0.0001）方面均有改善。但也有相关研究显示tDCS的效果可能与患者年龄、心理状态、是否存在认知障碍等因素有关,因此在进行相关研究时应将这些因素考虑进[41-42]去。近年来无创性经颅直流电刺激技术已成为了研究的热点,但由于样本数量的局限性,这一技术对MCI的有效性还有待被进一步证实。

2.6 针灸治疗

针灸治疗可以通过增加认知相关区域之间的连通性来调节大脑网络,从而改善患者的认知功能。比较常用的针刺疗法有毫针与毫针透刺疗法、电针法和体针疗法,并且已有大量相关医学研究证实,针刺可影响神经递质释放,预防或减轻神经元损伤,增强脑源性神经营养因子在脑组织中的表达,最终改善认知功能[43⇓⇓⇓⇓-48]。目前针刺疗法多联合认知训练、药物治疗或者艾灸等[49],这比单一认知康复训练或者药物治疗的效果更佳。近年来,越来越多的研究者开始关注针灸在MCI防治中的作用[50],该方法简单、有效,无毒副作用,并且能够有效的提高MCI患者的生活质量,见表2。
表2 针灸对MCI患者的影响
针刺法 研究 患者年龄段（岁） 样本量（名） 穴位 治疗频率 研究结果
毫针与毫针透刺疗法 Jia B[43], 等. 实验组：74.1±7.8
对照组：73.7±7.3		 23 太溪 留针60 s,频率2 HZ 针刺太溪穴可改善包括额中回、颞下回和后扣带回区域的神经元活动
Tony Willcox[44], 等 67.3~78.5 12 百会、神庭、人中、大椎、四神聪、关元、神门、心俞、肾俞、太溪、涌泉 45 min/次,2次/周,共8周 针刺治疗提高了AD引起的MCI患者的认知能力,有效改变焦虑、抑郁等情绪,对患者机体功能有改善作用
电针法 徐建国[45], 等 45~74 60 四神聪、百会、神庭、风池 (双) 频率4~15 Hz,强度2~4 mA,1次/天,3天/周,共
8周		 有效率在50%左右,同时炎症因子下降,整体认知水平显著提高
Leung A W[46], 等 ≥65 150 四神聪、百会、本神、风池、悬钟 频率2 Hz,强度5~10 mA,
1次/天,3天/周,共8周		 电针干预能降低MCI患者认知能力下降速度
体针疗法 王超[47] 76.71±8.65 20 百会、风池、神庭、神门、大钟 40 min/次,3次/周（隔天1次）,共6个月 6个月后MMSE评分有效率为60.78%,患者的定向力、记忆力、回忆能力、语言能力显著性提高
史哲[48] 69.65±9.20 36 主穴取内关（双）、水沟、三阴交(患侧)、百会、四神聪、太冲(双)、丰隆(患侧);辅穴:极泉、风池、尺泽、完骨、委中、天柱 1次/天,共28天 有效改善认知、记忆、语言、运用和视空间技能

3 展望

由于AD在临床上不可逆转的特性,因此MCI患者的早期干预及治疗有着重要意义。国内已有相应的认知训练康复门诊开设,正逐步探索、完善体系,为认知障碍患者提供个性化、专业性服务。由此可见认知障碍康复治疗已越来越受重视。
随着计算机技术、认知神经科学、影像学等领域的飞速发展,研究者们也在不断推出新的有关MCI的治疗方法,与传统的认知训练相比,更加的多元化。但任何新技术的实用性都需通过大量临床实验进行验证,因此还需研究人员进一步的跟进相应实验,不断探索新的研究领域,推进认知康复的发展。

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