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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 2: 136 - 140

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.009

Research progress and Prospect of Chemerin and its receptors in Alzheimer's disease

  • REN Chenxi , 1 ,
  • XIE Ying , 1 ,
  • GUO Qihao , 2
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  • 1 Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Suzhou University, Suzhou 215004
  • 2 Department of Gerontology, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Suzhou 200233

Received date: 2020-03-08

  Revised date: 2020-03-26

  Online published: 2020-06-25

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Abstract

Alzheimer's disease is an irreversible neurodegenerative disease caused by many factors. Neuroinflammation and cerebral hypoperfusion are the hot areas in the research of pathogenesis and treatment of Alzheimer's disease. As a chemokine or cytokine, Chemerin binding to its receptors can produce a variety of biological effects, which play an important role in many diseases, especially in inflammation and atherosclerosis. In view of the important role of Chemerin and its receptors in inflammation and atherosclerosis, this paper aims to review the relationship between Chemerin and Alzheimer's disease, the relationship between CMKLR1/ChemR23 and Alzheimer's disease.

Key words： Chemerin; CMKLR1 / ChemR23; Alzheimer's disease

Cite this article

REN Chenxi , XIE Ying , GUO Qihao . Research progress and Prospect of Chemerin and its receptors in Alzheimer's disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(2) : 136 -140 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.009

随着人口老龄化的日益加剧,痴呆人数逐渐升高,预计到2050年[1],全球痴呆患病人数可能增加至1.84亿,因此由痴呆带来的卫生经济负担和家庭损失是不可忽视的。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的一种痴呆类型,它是一种以记忆损失及认知障碍为主要临床特征的慢性神经变性疾病,其经典的病理特点为脑内β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）蓄积成的老年斑和高磷酸化Tau蛋白蓄积形成的神经纤维缠结。AD所带来的全球健康问题使得众多研究者一直致力于寻找其诊断和治疗的有效方法。但遗憾的是AD仍不能早期被确诊,并且其确切的发病机制也不明确。目前除了经典的病理标志外,活化胶质细胞的炎症因子和细胞毒性因子水平的增加是AD脑病理学的主要特征[2-3]。近年研究发现脑灌注不足是导致AD的一种新机制[4]。
Chemerin作为一种炎症因子或脂肪因子被大家广泛熟知和研究。1997年Chemerin作为一种脂肪因子在银屑病患者身上被发现,Chemerin也被称为他扎罗汀诱导基因2（7nG2）或视黄酸受体反应蛋白2 （RARRES2）,主要以自分泌或旁分泌的形式由脂肪组织分泌[5]。趋化因子样受体1（在动物中被称作CMKLR1,在人类中被称作ChemR23）,G蛋白偶联受体（GPR）1和（C-C基序）受体样（CCRL）2是目前三个已知的Chemerin受体。Chemerin与其受体结合,可产生促炎或抗炎作用,并与肥胖、炎症、动脉粥样硬化及糖尿病等多种代谢性疾病存在较多联系[6]。Chemerin作为一种免疫细胞的趋化因子或一种脂肪细胞的脂肪因子,目前在AD发病机制中的作用研究较少,还需要进一步的探究。本文旨在对Chemerin及其受体与AD的关系进行综述。

1 Chemerin及其受体与AD在神经炎症 方面的研究进展

1.1 AD与神经炎症

研究表明[7],胶质细胞可在AD患者及实验大鼠脑内老年斑附近聚集,从而引发炎症因子聚集,这说明AD的发病与部分炎症反应相关,更与AD患者的病变过程关系密切。目前发现调节神经炎症反应的主要细胞因子有p38蛋白激酶、白细胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1、IL-8、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor, TNF-α）、核转录因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）等,这些细胞因子水平升高均会导致大脑神经炎症发生,促使星形细胞及小胶质细胞过度激活并产生有毒物质,导致神经元变性及凋亡[8]。近年来,研究者发现抗炎药物对于AD的治疗起着至关重要的作用[9]。总之,神经炎症在AD领域受到越来越多的关注,在预防及治疗AD方面具有巨大潜力。

1.2 Chemerin与炎症

Chemerin是CMKLR1或ChemR23的内源性配体,2003年被鉴定为RARRES2基因的产物[10]。Chemerin在人体多种组织均有表达,胎盘、肝脏和白色脂肪组织中高度表达,但在其他组织中表达较少,如肺、棕色脂肪组织、心脏、卵巢、肾脏、骨骼肌和胰腺[11]。Chemerin是由163个氨基酸组成的蛋白（分子量为18618 D）;由20-氨基酸疏水N端信号肽、137-氨基酸半胱氨酸折叠域和6 -氨基酸C端组成[10]。对C末端位置157处丝氨酸残基的精确切割是影响Chemerin活性的关键因素,增减氨基酸均会导致其效力的下降[12]。因此,C端对于CMKLR1的功能非常重要,例如合成的Chemerin C端片段： C9 （或chemerin-9）等具有多种生物活性,被研究者广泛应用[11]。C9作为一段功能性的短肽,能够替代Chemerin与CMKLR1 结合能够激活下游的信号通路,产生生物学作用。如诱导CMKLR1稳转细胞趋化迁移刺激细胞内钙释放,引起钙流。某些Chemerin片段甚至可作为CMKLR1的拮抗剂起作用。例如,C15（即Chemerin141-155）与CMKLR1结合可抑制Aβ的趋化迁移而表现抗炎作用[13],与某些Chemerin亚型的促炎作用相反,这可能是Chemerin既能促炎又能抗炎的原因。但目前还不清楚这些短肽是否为内源性产生。
Chemerin作为一个炎症和趋化因子,能促进巨噬细胞、未成熟的树突状细胞和自然杀伤性细胞等多种免疫细胞的聚集和迁移,从而分泌多种炎症因子如TNF-α、IL-6及C反应蛋白以加重炎症反应[14]。研究表明Chemerin基因敲除的小鼠脂肪组织中巨噬细胞的浸润显著减轻,且与野生型小鼠相比更少发生脑脊髓炎[15]。这表明Chemerin与CMKLR1结合可发挥促炎作用。然而在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）所致的急性肺炎小鼠模型中,Chemerin与CMKLR1结合可抑制中性粒细胞的浸润,降低炎症因子水平,敲除CMKLRl的小鼠在LPS刺激后,中性粒细胞浸润反而增加[16]。Huang C等人[17]发现CMKLRl敲除小鼠的体重并不减轻、甚至更容易胖,且血清胰岛素水平增加,骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖摄取降低,出现胰岛素抵抗和糖耐量受损。这表明chemerin/CMKLRl也具有抗炎作用。

1.3 Chemerin与AD

越来越多的证据表明抑制神经炎症是一个治疗或预防AD的潜在靶点。最新研究显示向AD小鼠脑室内注射C9可逆转Aβ1-42寡聚物引起的记忆和学习能力缺陷并显著抑制Aβ1-42诱导的大鼠血清中促炎细胞因子产生,如IL-1、TNF-α、海马中的IL-6。提示C9可能成为治疗AD的一种新方法[18]。也有研究发现[13],C15与CMKLR1结合可抑制Aβ的趋化迁移而表现抗炎作用。对于还有哪些Chemerin亚型或片段与CMKLR1或其他受体结合可发挥拮抗作用,目前还未发现更加深入的研究,需研究者进一步探究。

1.4 Chemerin受体与AD

目前发现可与Chemerin结合的受体有三种,目前科学家研究最多及发现效应最多是CMKLR1或ChemR23,在脂肪组织、脾脏、淋巴结、肺、皮肤、脂肪细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞中均有表达[11,14,19⇓⇓⇓⇓ -24]。研究发现AD患者脑内ChemR23表达上调;将LPS注射入小鼠脑内出现CMKLR1的表达上调并促进神经炎症反应的发生,这提示Chemerin信号通路在AD发病机制中起到一定的作用,并且该研究还发现CMKLR1是Aβ的功能性受体,通过介导非依赖钙流的MAPK和PKA等信号通路,调节小胶质细胞的运动,而且这种调控作用可能与Aβ诱导的CMKLR1受体内吞有关[13]。Ceren Emre等人在2020年最新发表的研究中发现,AD患者的边缘系统存在较高水平ChemR23,在额叶皮层和小脑中均能检测到,同时发现Resolvin E1与ChemR23结合作用于胶质细胞和神经元受体,可减少炎性细胞因子的释放,缓解慢性炎症[25]。可见抑制炎症反应对于AD的预防及治疗将是一个重要课题。

2 Chemerin及其受体与AD在脑灌注不足方面的研究进展

2.1 AD与脑灌注不足

脑血管功能障碍导致慢性脑灌注不足是近期发现可能导致AD的一种新的发病机制。脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的调节对正常脑功能至关重要,需要通过相互连接的血管的协调作用维持。研究发现在AD发生的早期阶段,会出现异常的脑血管反应性,如CBF减少和明显失调[4]。在研究AD的神经血管功能障碍和血管病理生理学时发现,早期检测神经血管功能对AD具有潜在的诊断作用。这说明血管性损伤或许早于传统意义上的AD病理损伤。一项荟萃分析显示[26]动脉粥样硬化与AD密切相关,在动脉粥样硬化导致脑灌注不足所造成的低氧环境中,Aβ前体通过β-分泌酶和γ-分泌酶的过度表达及α-分泌酶的下调导致Aβ肽的裂解显著增加,从而导致脑内Aβ沉积增加。而Aβ的大量沉积会对脑血管功能产生不利影响,如血管顺应性降低,这将反过来影响脑血流量,从而形成恶性循环。另一方面,动脉粥样硬化通过影响跨血脑屏障的转运、血液、淋巴循环以及酶降解作用,降低了大脑中的Aβ清除率。动脉粥样硬化导致的神经血管单位的破坏也可能导致氧化应激,这可能导致代谢中毒和神经炎症反应,反之亦然,Aβ清除率降低、氧化应激加速了Aβ的沉积,最终可能导致认知障碍。由于Aβ或Tau蛋白的病理性积累在AD发作期间的确切作用仍然不确定,将与 AD相关的血管因素纳入该疾病的当前模型可更好地复制人类的痴呆事件,开发新的痴呆和神经变性模型,进而在AD早期阶段进行干预,可降低AD发病率。这可能为AD的预防和治疗提供潜在的策略。

2.2 Chemerin与脑灌注不足

一项研究表明,经鼻给药人重组的Chemerin （rh-Chemerin）对新生大鼠脑缺氧缺血模型具有神经保护作用[27]。在缺氧缺血性脑病24小时后,经鼻内给予Chemerin治疗可显著减少梗死体积,减轻发育迟缓,这一效应的分子机制是通过促进CAMMKK2/ AMPK信号通路实现的。可见Chemerin治疗可显著改善缺氧缺血性脑病动物的认知和感觉运动功能并能显著减少细胞凋亡和促凋亡标志物[28]。脑内动脉粥样硬化同样可致脑血流量减慢。而Chemerin可介导动脉粥样硬化发生。研究发现,无论在人体主动脉或冠状动脉Chemerin蛋白及基因表达明显上调,提示Chemerin在动脉粥样硬化过程中发挥重要作用[22]。通过测定与分析多种内皮细胞分泌因子的水平,探索不同浓度 Chemerin干预对基础水平的人脐静脉内皮细胞功能的影响及生理浓度的Chemerin对TNF-α诱导的血管内皮细胞损伤模型的影响,发现Chemerin能抑制炎症损伤的血管内皮细胞分泌黏附分子和炎症分子,可能对损伤的内皮细胞具有保护作用,以及Chemerin对炎症损伤下的内皮细胞具有保护潜能[28]。

2.3 Chemerin及其受体与AD

目前尚未发现AD患者及实验动物中脑血流灌注与Chemerin及其受体的相关的研究。本研究团队未来着重在Chemerin及其受体对AD脑血流灌注的影响这一方向进行研究。

3 总结与展望

总之,Chemerin是一种多功能因子,既是脂肪因子也是炎症因子,与肥胖、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢性疾病均有密切联系。目前对于AD的发病机制有多种不同假说,炎症假说及脑灌注不足等方面是现阶段研究的热点。Chemerin及其受体在AD中的作用研究具有巨大潜力,需要我们进一步发掘,这或是更加深入了解AD的另外一扇大门。

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