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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 2: 96 - 101

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.002

Executive dysfunction and altered cerebral functional network in type 2 diabetes mellitus: a study of resting-state functional MRI

  • ZHU Rui , 1 ,
  • ZHOU Zhi 2 ,
  • SHAO Wen 2 ,
  • WANG Lei 2 ,
  • DING Xuejiao 2 ,
  • ZHANG Shujuan 2 ,
  • WANG Yu 2 ,
  • PENG Dantao , 2
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  • 1 Department of Stroke Unit, Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095, China
  • 2 Department of Neurology, China Japan Friendship Hospital, Beijing 100029

Received date: 2020-03-01

  Revised date: 2020-04-09

  Online published: 2020-06-25

Fold

Abstract

Objective: To investigate the executive dysfunction and related alteration of cerebral functional network in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) with neuropsychological assessments and resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI). Methods: Thirty-nine T2DM patients and thirty-two healthy controls (HCs) were included. The Stroop word color test, Trail making test, Phonemic Fluency, and Digital span test were used to evaluate inhibition, shifting, initiation and working memory, respectively. The default mode network (DMN), salience network (SN), dorsal attention network (DAN) and executive control network (ECN), were extracted with rs-fMRI. Results: There was no significant difference in the global cognition between two groups (MMSE: T2DM: 28.30±0.27, HC: 28.84±0.26, P=0.156; MoCA: T2DM: 25.08±0.32, HC: 26.13±0.43, P=0.050). The patients with T2DM showed impairment in inhibition and shifting (Inhibition: T2DM: -45.79±3.24, HC: -32.40±2.85, P= 0.004; Shifting: T2DM: -52.23±5.02, HC: -30.63±4.00, P=0.002). There was no significant difference in initiation and working memory (Initiation: T2DM: 6.03±0.33, HC: 6.94±0.42, P=0.089; working memory: T2DM: 6.10±0.34, HC: 6.5±0.43, P=0.421). Compared to the NC group, the T2DM group showed decreased functional connectivity (FC) in DMN and ECN, and increased FC in SN. The performance in inhibition was positively correlated with the rs-FC in DMN and ECN, while the shifting was positively correlated with the rs-FC in DMN. Conclusion: These findings suggest that the executive dysfunction could occur at the stage of normal global cognition, and correlate with alteration of rs-FC in T2DM.

Key words： Type 2 diabetes mellitus; Executive function; Resting-state functional magneticresonanceimaging; Functional network

Cite this article

ZHU Rui , ZHOU Zhi , SHAO Wen , WANG Lei , DING Xuejiao , ZHANG Shujuan , WANG Yu , PENG Dantao . Executive dysfunction and altered cerebral functional network in type 2 diabetes mellitus: a study of resting-state functional MRI[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(2) : 96 -101 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.02.002

随着人口老龄化的进展,预计2050年我国老年人口比例将超过30%。老年人口中20%以上为糖尿病患者,而其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）高达95%[1]。T2DM可影响记忆、注意力及执行功能（executive function）等多个认知领域,增加认知功能障碍的风险,T2DM患者远期发生痴呆的风险为非糖尿病患者的1.5~2.5倍[2]。
多项研究表明,执行功能损伤与T2DM关系密切,疾病早期即可出现[3]。执行功能是指个体为实现某项目标,将不同的认知加工过程整合起来协同操作的能力,由一系列高级认知能力组成,包括任务启动（initiation）、抑制（inhibition）、定势转换/灵活性（shifting/flexibility）及工作记忆（working memory）等成分,不同成分涉及的神经机制亦不相同[4]。既往研究多针对于T2DM对总体执行功能的影响,尚缺乏针对不同成分损伤特点及相关神经机制的研究。
静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可通过测量血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号分析不同脑区的协调工作,是研究脑大尺度网络的重要手段。我们拟通过分析T2DM患者早期执行功能损伤的特点及其相关脑网络改变,为研究T2DM患者执行功能损伤的神经机制提供线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象

T2DM患者及健康对照组均来自2015年7月至2019年7月就诊于中日友好医院神经内科门诊的患者及其家庭成员。入组标准：（1）年龄50~80岁;（2）6年以上文化程度;（3）右利手;（4）T2DM患者符合世界卫生组织1999年的诊断标准[1]。排除标准：（1）有阿尔茨海默病等影响认知功能的器质性脑病,简易精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）≤24分;（2）抑郁等精神障碍,汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale, HAMD）≥20分;（3）脑卒中及颈动脉狭窄病史,MRI脑白质高信号Fazekas 评分≥2分;（4）色盲、色弱、听力障碍及肢体运动障碍;（5）循环、呼吸、消化等严重系统性疾病;（6）T2DM组患者过去3个月内曾经发生低血糖或糖尿病酮症酸中毒,或合并糖尿病周围神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等并发症。该研究通过中日友好医院伦理委员会审批。

1.2 研究方法

1.2.1 神经心理学测试

（1）总体认知功能评价：应用MMSE及蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）评价总体认知功能。
（2）执行功能评价：
①Stroop色词试验 (stroop color word test, SCWT)：分为A、B、C三部分,依次完成。SCWT-A要求受试者读出卡片上的黑色汉字（分别为“红”“蓝”“绿”“黄”）; SCWT-B要求读出卡片上圆点的颜色;SCWT-C则要求读出卡片上彩色印刷的字的颜色,而非字本身。本研究记录受试者每个分测验的完成时间（秒）,其中包含患者纠正错误的时间。SCWT-A和SCWT-B的完成时间反映了注意力和信息处理速度;在SCWT-C中,对字义的识别为自动化加工过程,而对字的颜色的识别为控制加工过程,当字义与颜色不同时则需要大脑抑制自动化加工过程。应用SCWT-A、SCWT-B完成时间的平均值与SCWT-C的差值,可避免运动速度、注意力、语言能力等方面的可能干扰,更好地反映抑制功能[5]。
②连线试验（trail making test, TMT）：分为A、B两部分。TMT-A要求受试者按序连接纸上的25个数字,TMT-B包括数字l至13和汉字“一”至“十二”,要求受试者快速按序交替连接数字和汉字。TMT-A反映视觉搜索能力、注意力和信息处理速度,TMT-B则需要受试者在双重任务间转换,两者完成时间的差值反映定势转换能力。
③语音流畅性：请受试者在1分钟内尽可能多地说出以“发”字开头的词,反映任务启动能力。
④数字广度（digital span test, DST）：分为顺背和倒背,按序进行。顺背时检查者以每位数字1秒的速度读出数字,要求受试者按原顺序即刻背出;倒背要求受试者在检查者念出数字后按原来数字相反的顺序即刻背出。倒背部分反映工作记忆能力。

1.2.2 神经影像学

（1）影像学检查：在中日友好医院放射科应用美国GE公司3.0T MRI扫描仪进行高分辨3D-T1及rs-fMRI图像扫描。3D-T1图像扫描参数：重复时间= 6.9 ms,回波时间=3.3 ms,翻转角度=12°,层厚= 1.0 mm,视野=256 mm×256 mm,矩阵=256×256. rs-fMRI图像扫描参数：重复时间=2 000 ms,回波时间=30 ms,翻转角度=90°,层厚=3.5 mm, 33层,视野=240 mm×240 mm,矩阵=64×64,时间点=240。
（2）影像学数据后处理：应用基于MATLAB 2012a平台的rs-fMRI数据处理助手（data processing assistant for resting-state fMRI, DPARSF）对数据进行处理。①DICOM转换为NIFTI格式,剔除功能像数据前10个时间点,剩余230个时间点;②前联合-后联合手动校正;③时间层校正;④头动校正：将转动角度大于2°或平动位移大于2 mm的数据剔除（剔除T2DM组1例,对照组3例）; ⑤空间标准化：将3D-T1像配准到rs-fMRI像,并对配准后的3D-T1进行图像分割,分割出灰、白质及脑脊液的图像,采用 DARTEL配准生成最优模板并将其回归标准化至蒙特利尔神经研究所 （Montreal Neurological Institute, MNI）坐标系,对体素大小为3 mm×3 mm×3 mm进行重采样;⑥空间平滑：以全宽半高采用4 mm高斯核对图像进行平滑;⑦滤波：采用0.01~0.08 Hz频率进行滤波;⑧采用回归分析减小受试者头动和其他脑组织信号的影响（头动参数、全脑平均信号、白质信号和脑脊液信号）。
（3）功能网络构建：目前已确认与高级认知功能相关的网络包括默认网络、凸显网络、背侧注意网络,及执行控制网络。应用NeuroSynth(http://www.neurosynth.org/)查找与执行功能相关的上述网络的感兴趣区（regions of interest, ROI）。利用感兴趣区信号时程相关分析方法提取网络,每个网络对应的ROI的MNI坐标为：（1）默认网络：左侧后扣带回（posterior cingulate cortex, PCC, -7, -50, -28）和右侧腹内侧前额叶（ventral medial prefrontal cortex, VMPFC, 2, 56, 6）; （2）凸显网络：双侧额叶岛盖皮层（frontoinsular cortex, FIC,左：-32, 36, -14,右：38, 22, -10）; （3）背侧注意网络：双侧顶上小叶（superior parietal cortex, SPC,左：-27, -52, 57,右：25, -57, 52）; （4）执行控制网络：双侧前额叶背外侧区（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC,左：-42, 34, 20;右：44, 36, 20）。对于网络中每个ROI的峰值坐标放置半径为6 mm的小球。将每个网络的两个ROI的全脑信号做平均,检测ROI平均信号与全脑每个像素信号的Pearson线性相关系数,然后通过Fisher转换进行z值转化,使之符合正态分布。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对人口学信息、神经心理检查结果进行统计分析。分类变量（性别）应用χ2检验;连续变量以均值±标准差表示,并应用独立样本t检验进行两组间比较。P< 0.05为差异有统计学意义。
应用SPM12软件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)分别对T2DM组患者及对照组的空间图谱进行单样本t检验,所得结果以经过FDR校正后P< 0.01,且团块大于150个体素被认为有统计学意义。将两组具有统计学意义的区域整合到一个模板,并在此模板中进行两组间双样本t检验,所得结果经过FDR校正后P< 0.05有统计学意义。将年龄、性别、文化程度及全脑灰质体积作为协变量。提取有显著性差异的脑区作为相关性检验的模板,对T2DM组每个被试的时间序列与执行功能不同成分得分进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 T2DM与对照组患者临床特点比较

本研究共入组39例T2DM患者及32例对照组患者,两组在年龄、性别、受教育年限及总体认知功能方面差异均无统计学意义,见表1。
表1 人口学及神经心理学结果
项目 2型糖尿病 (n=40)
Type 2 diabetes mellitus		 健康对照(n=32)
Healthy controls		 P
年龄Age 65.20±0.75 62.97±1.28 0.120
性别 (男性,%)
Gender (Male, %)		 27, 57.5% 14, 43.8% 0.246
受教育年限
Education level		 11.68±0.54 11.25±0.63 0.610
MMSE 28.30±0.27 28.84±0.26 0.156
MoCA 25.08±0.32 26.13±0.43 0.050

2.2 T2DM组与对照组患者执行功能比较

两组患者在SCWT-A和SCWT-B的完成时间无显著性差异,而SCWT-C的完成时间及T2DM组显著长于对照组,SCWT-C与前两项完成时间的差值也有显著性差异,提示T2DM组抑制功能较对照组下降。在TMT-A中,T2DM组与对照组完成时间无显著性差异,但是TMT-B的完成时间显著长于对照组,TMT-B与TMT-A完成时间的差值也有显著差异,提示T2DM组定势转换功能的下降。两组患者在数字广度倒背（工作记忆）及语音流畅性（任务启动）中表现差异无统计学意义,见表2。
表2 T2DM组和对照组患者执行功能
项目 2型糖尿病 (n=40)
Type 2 diabetes mellitus		 健康对照(n=32)
Healthy controls		 P
Stroop色词试验（秒）
Stroop color word test		 A 21.33±0.64 20.31±0.65 0.277
B 28.48±1.02 26.56±1.42 0.266
C 70.69±3.49 55.84±3.10 0.003*
抑制功能：（A+B）/2-C
Inhibition		 -45.79±3.24 -32.40±2.85 0.004*
连线试验（秒）
Trail making test		 A 45.22±3.42 45.59±2.7 0.936
B 97.46±6.87 76.21±4.13 0.015*
定势转换：A-B
Flexibility		 -52.23±5.02 -30.63±4.00 0.002*
数字广度（个）Digital span 工作记忆：倒背
Working memory：backward		 6.10±0.34 6.50±0.43 0.421
语音流畅性（个）
Phonemic fluency		 任务启动 Initiation 6.03±0.33 6.94±0.42 0.089

Note: * P< 0.05

2.3 脑网络的组间比较

基于两组的rs-fMRI提取网络：默认网络包括双侧PCC、vmPFC、DLPFC、额上回及丘脑枕部;凸显网络包含双侧FIC、颞中回及前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）;背侧注意网络包含双侧顶上小叶、额叶眼动区、视觉联合皮层,及楔前叶;执行控制网络包含双侧DLPFC、vmPFC、前扣带回及额下回。所提取网络区域与既往文献报道一致。
与对照组相比,T2DM组在默认网络的右侧角回、颞上回及颞中回区域,在执行控制网络的右侧额中回及DLPFC区域的rs-FC减弱;在凸显网络的右侧额叶前部及ACC区域rs-FC增强;未发现背侧注意网络rs-FC有明显差异（图1、表3）。
图1 两组比较具有显著性差异的网络内功能连接改变

注：DMN：默认网络;ECN：执行控制网络;SN：凸显网络。

表3 脑网络组间比较显著差异的脑区
网络
Network		 脑区
Brain areas		 BA 团块体素数量
Voxels		 t MNI
x y z
对照组>2型糖尿病组
默认网络
Default mode network		 右侧角回,右侧颞上回,右侧颞中回
Right angular gyrus, right superior and middle temporal gyrus		 21, 22, 39 44 -6.765 45 -60 21
执行控制网络
Executive control network		 右侧额中回,右侧背外侧前额叶
Right middle frontal gyrus, and right dorsal lateral prefrontal cortex		 8, 9 41 -5.123 48 12 48
2型糖尿病组>对照组
凸显网络
Salience network		 右侧额叶前部,右侧前扣带回
Right anterior frontal cortex and anterior cingulate cortex		 10, 32 18 4.716 12 51 12

注：*BA: brodmann分区;MNI：蒙特利尔神经研究所。

两组患者的全脑灰质体积及网络内差异显著区域的灰质体积差异均无统计学意义。

2.4 脑网络与执行功能相关性分析

rs-FC与执行功能测试的Pearson相关分析显示,T2DM组患者抑制功能与默认网络及执行控制网络的rs-FC呈显著正相关(分别为r=0.339,P=0.032; r=0.320,P=0.045),而定势转换功能与默认网络的rs-FC相关（r=0.402,P=0.010）,见表4。
表4 2型糖尿病网络内rs-FC改变与执行功能的相关性
项目 抑制
Inhibition		 定势转换
Flexibility		 任务启动
Initiation		 工作记忆
Working memory
默认网络
Default mode network		 r 0.320 0.178 0.194 0.148
P 0.045* 0.271 0.231 0.362
执行控制网络
Executive control network		 r 0.339 0.402 0.168 0.298
P 0.032* 0.010* 0.301 0.062
凸显网络
Salience network		 r 0.153 0.126 0.088 0.279
P 0.345 0.440 0.590 0.081

注： * P< 0.0。

3 讨论

本研究显示,T2DM患者在总体认知功能尚正常时即可出现执行功能损伤。既往研究多将执行功能视为整体进行分析,不能敏感地反映疾病早期执行功能不同成分损伤程度的差异[3,6]。我们进一步研究发现,T2DM患者早期主要累及抑制和定势转换两个成分。
抑制是受试者主动抑制自动化加工过程继而进行控制性加工过程的能力;定势转换是执行一个任务时转换注意力去执行另一个任务的能力[5]。两者均属于高级的认知过程,敏感地反映早期T2DM患者执行功能改变。因此,应用针对抑制和定势转换功能的神经心理学测验,如SCWT和TMT,有利于对患者认知功能障碍的早期识别及干预。
本研究中,T2DM组患者的默认网络、执行控制网络rs-FC较对照组减低,而凸显网络rs-FC增强,这也与既往研究一致,提示在疾病早期阶段rs-FC的损害与代偿机制并存[6]。值得注意的是,本研究中两组患者功能改变区域的灰质体积无显著性差异,并在入组时排除了Fazekas评分≥2分的患者,提示在脑结构改变之前,患者的脑功能已经出现改变。
多项结构及功能影像学的研究均表明,DLPFC与执行功能关系最为密切[7⇓⇓⇓-11]。我们的研究结果与之一致,在网络rs-FC与执行功能不同成分的相关分析中,执行控制网络中DLPFC区域的rs-FC的与T2DM患者抑制和定势转换呈显著正相关。本研究还发现,默认网络内在的rs-FC与抑制功能呈正相关。默认网络主要负责对外部及内部环境的变化做好准备和警觉,可影响患者在SCWT中的表现[12-13]。
本研究有一定局限性。第一,本研究为回顾性病例对照研究,结果不能解释网络改变与执行功能损伤的因果关系,也不能评估执行功能减退在T2DM患者转换为认知障碍的预测作用。第二,因样本量相对较少,未能对T2DM患者进行亚组分析,进一步探讨血糖控制水平、应用降糖药物等因素的影响。第三,本研究在SCWT中因只分析完成时间,但早期的轻度的患者常采取追求速度牺牲正确数的策略,正确数可能更敏感地反映执行功能改变。
综上所述,T2DM患者在总体认知功能正常阶段即可出现执行功能损伤,主要抑制和定势转换功能,且执行功能与相关网络rs-FC改变相关。未来需要更多的纵向研究探讨执行功能损伤及相关脑网络改变对T2DM相关认知障碍的预测作用,以利于对T2DM患者认知障碍的早期诊断和干预。

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