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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 1: 65 - 69

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.016

Neuropsychological tests in cognitive impairment of Alzheimer’s disease and frontotemporal degeneration

  • GE Fangfang 1 ,
  • LI Yanfeng , 2
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  • 1 Department of Neurology,Xi’an International Medical Center Hospital
  • 2 Department of Neurology,Peking Union Medical College Hospital, CAMS& PUMC

Received date: 2019-10-30

  Revised date: 2019-11-28

  Online published: 2020-03-25

Fold

Abstract

[Abstract] Clinical detection of mild cognitive impairment in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degenerationin early stage is essential to improve the differential diagnosis. Although the subjec’s complaint is the earliest sign, it requires relatively objective evidence. Neuropsychological testing, as a relatively objective tool, can detect cognitive impairment, monitor disease progression and evaluate treatmentefficacy.This paper reviewsthe application basis and clinicalvalue of neuropsychological testing in differential AD and FTLD.

Key words： Alzheimer’s disease; Frontotemporal lobar degeneration; Nuropsychological testing

Cite this article

GE Fangfang , LI Yanfeng . Neuropsychological tests in cognitive impairment of Alzheimer’s disease and frontotemporal degeneration[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(1) : 65 -69 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.016

痴呆是进行性影响认知功能和日常生活能力,给照料者带来重大负担的一大类疾病。2019年国际阿尔茨海默协会估计,目前全球有5000万痴呆患者,每20年增加一倍,到2050年,将会有15200万痴呆患者[1]。流行病学数据显示阿尔茨海默病（alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆类型,占痴呆的60%~70%,而额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)的大规模流行病学较少,研究认为其占早发性痴呆的3%~26%[2]。
但是由于变性疾病的隐袭起病特点,诊断时往往已经不是早期,近几年来的生物学标记物研究显示神经病理改变明显早于临床症状的出现,而作用于AD的典型病理改变如β淀粉样蛋白和Tau蛋白的药物临床试验均未发现明显的临床效果,推测是因为所纳入的受试者并非是AD的更早期阶段,此时已经失去最佳的疾病修饰治疗时机。并且随着经济的发展和生活水平的提高,公众意识和认知需求不断提高,认知障碍主诉已经在医疗行业很常见,特别在文化高的人群,这些都为早期临床检测轻微认知损害提出迫切要求。尽管受试者的症状诉求是最为早期的征象,但需要相对客观的检测手段进行评估,具体的认知损害特征有助于痴呆的诊断和鉴别。神经心理测试作为一种相对客观的工具,能检测认知损害,监测疾病进展,评估药物疗效,被广泛应用于临床研究。
AD和FTLD作为两种不同的神经变性痴呆,尽管临床特征和神经影像方面不同,但早期仍然很难准确鉴别。基于中国的文化背景,选择适合中国人群的敏感的,相对特异的神经心理测试,将有利于中国的研究。本文就神经心理量表在鉴别痴呆,特别是AD和FTLD疾病早期认知功能损害的应用基础进行综述,以期为未来早期诊断和鉴别诊断研究提供线索。

1 神经心理测试在AD早期的应用基础和选择

AD是一种年龄相关的神经变性疾病,以细胞外 β 淀粉样物质沉积和细胞内tau蛋白磷酸化引起的神经纤维缠结为主要病理特征,病理研究显示,神经元纤维缠结早期出现在横嗅皮质、然后进展至内嗅皮质、枕颞外侧回、杏仁核和海马,再进展至其他颞叶和枕叶[3],杏仁核基底外侧核选择性的投射到海马的CA1和CA3区,参与情景相关记忆,而内嗅皮质,通过海马杏仁核环路参与记忆的形成和加强,被认为与空间记忆相关[4]。因此AD最早期、最明显的症状为情景记忆障碍,其情景记忆障碍以近记忆为主,不能通过线索提示改善,记忆障碍呈现明显的序位逐级衰减,即测试最前面的内容越容易忘记,并会出现更多的插入错误。
注意力和执行功能是AD早期的另一症状,研究显示许多的神经心理测试同时包含两者,其区别在于注意力测试的目标是设定好的,如何实施是既定的,例如何时开始和结束,如何实施都是给定的。而执行功能则更侧重于问题的解决,日常生活中的任务都可以反映执行功能[5]。
注意力包括选择性注意、保持注意力和分散注意力,研究显示在AD早期分散注意力和选择性注意更容易受损,而保持注意力相对正常。认知功能从正常老人到痴呆的逐渐下降过程提示我们需要区别注意力从质变到量变的过程,这一变化可能反映疾病的进程。Lafleche和Albert等研究认为,与正常人相比,非常轻微的AD患者,在包含转换、自我监测和排序等一些测试中减退,而线索指导的注意力和口头解决问题的测试无差异。其试图将执行功能划分为三个领域,即“信息的同时处理”“线索指导的注意”和“概念的评估”,而认为“信息的同时处理”是AD早期执行功能最主要的损害特征[5-6]。其包括序位转化、问题预见和解决及逻辑推理等,反映在早期,为这些信息的处理速度下降。
基于以上观点,创建了各种记忆相关的量表,大量研究显示各种记忆测试能够很好地鉴别轻微AD与正常老年,其中延迟回忆的准确性达到85%~90%。其他研究也发现词语学习测试、逻辑记忆、视觉记忆等延迟回忆可以作为神经心理标记物鉴别AD、轻度认知功能损害（mild cognitive impairment,MCI）与正常老人,预测MCI和AD进展[7-8],其中词语测验的敏感性>95%,特异性>88%,逻辑记忆的敏感性、特异性分别为87%和89%,韦氏视觉记忆能准确的检出96%的AD和93%的正常人。
基于此,2011年NIA-AA将记忆延迟回忆,特别是词语的延迟回忆是有用的工具写入NIA-AA标准中[9]。最近的研究更是发现,AD和MCI的患者早期在延迟回忆测试中更容易出现干扰的词语和类别相关的词语,这提示我们对词语测试中的干扰词语、类别词语的分析可能是一种早期征象[10]。
多数研究认为词语学习测试延迟回忆在MCI的早期检测中最为敏感[11]。但是英语是字母系统,单词音-义连接较强,单词的短时记忆更多通过语音环路贮存,而汉字是象形性文字,读音通常不能直接联想到意义,且汉语同音字繁多、方言复杂,相当多被试者受同音字和近音字困扰,而出现理解障碍,目前的研究结果有可能受所选词版和地域的差异的影响[12],语言文字的差异导致中国人的认知加工类型和认知衰老模式呈现不同于西方老人的特点。
目前采用的以上记忆量表多通过听觉、视觉空间方式呈现,研究显示,视觉物体信息经过枕叶-颞叶通路、视空间信息经过枕-顶叶通路、听觉信息通过颞-顶环路进行加工,这些不同的信息通路为他们作为相对独立的个体检测认知损害提供基础。
连线测试（trail making test,TMT）B部分和威斯康星卡片分类测验WCST强调“信息的同时处理”即在注意力的基础上,设定序位转化和解决问题,能够很好地检测执行功能,火柴布局测试要求预见和计划能力,伦敦塔任务检测视空间工作记忆,而传统的手指计数、数字删除、色词谱可能更多地考虑注意力。研究显示TMT的B部分、数字符号能够早期鉴别AD,MCI和正常人,并预测认知转化。而由于中国的文化背景,TMT的B部分在国内使用受限。
病理研究显示AD的病理改变出现于临床症状20年左右[13],AD型病理改变逐渐蓄积,达到一定的阈值将促使临床症状发生,然后逐渐加重,而在临床症状发生之前,就已经有轻微的认知改变发生。一些随访性研究发现,情景记忆损害在痴呆诊断6年前就已经出现,而在刚开始的三年变化轻微,在痴呆发生的前三年稳定而明显的下降[14],这暗示突然的下降比稳定的差记忆能够很好地预测痴呆的发生。另一些研究发现认知损害的不对称性可能是临床前AD的一个标记[15],这些结果都提示早期监测认知和分析各领域认知分析差异可能在更早期诊断AD。
基于以上理论,在AD的早期,应该选择多领域的认知测试结合,同一领域的多个认知测试结合,在分析测试结果时,不应仅仅关注单一结果本身,更应该注意多个结果的比较,分析差异。

2 神经心理测试在FTLD的应用基础和选择

FTLD是一种常见的老年前期痴呆,不同于AD的情景记忆损害,是一种以人格、语言和执行功能进行性损害为主要特征的神经变性疾病。根据临床症状不同,分为以人格和行为改变为主的行为变异型FTLD和以语言改变为主的原发性进行性失语,后者又包括进行性非流利性失语(progressive non—fluent aphasia,PNFA)、语义性痴呆(semantic dementia,SD)和Logopenic失语[16]。一般认为Logopenic失语表现为AD的病理类型。
行为变异型FTLD是一种以进行性人格、社交行为和认知改变为主要特征的临床综合征,主要累及眶额叶和前颞叶,2011年发表的FTLD诊断标准指出,其诊断必须满足脱抑制、缄默/反应迟钝、失去同情心、固执/强迫、口欲增加和执行功能异常6种症状中的3种,而此标准的提出使得行为变异型FTLD的诊断敏感性增加（86% vs53%）[17],但是目前如何评估行为和人格仍是临床需要解决的问题,鉴于行为变异型FTLD患者缺乏洞察力,其自评的问卷并不能反映真实情况,照料者的问卷如神经精神问卷NPI提高了认知的报告[18],但是相对主观,2008年Rankin及其同事制定的社交行为观察量表量化了对行为的观察,但是1 h的临床评估,患者的症状不可能都会出现,且不能观察发生在家里的行为如睡眠、饮食、收敛等[19]。
研究显示行为变异型FTLD的患者对负性情绪的识别障碍,如愤怒、恐惧和厌恶等,这可能与主要累及右脑的外侧眶额叶、岛叶、杏仁核和颞极相关[20]。行为变异型FTLD表现为执行功能损害而记忆和视空间功能相对保留,其主要表现为认知的灵活性和抽象思维能力丧失[21],传统的执行功能测试WCST和色词谱并未发现与AD的鉴别价值,这可能与传统的执行功能测试的是额叶背外侧并非眶额叶和腹内侧功能相关[22]。
近来的研究发现行为变异型FTLD的患者在决策时宁愿冒更大的风险求获得更高的回报,Iowa赌博任务（IGT）是一项复杂的测试任务[23],要求多种执行功能,相比与AD患者,行为变异型FTLD患者更愿意接受高效价的回报而对负性惩罚不敏感,这可能作为一个早期线索,有助于行为变异型FTLD的诊断。
PNFA的主要特征为进行性语量减少、说话费力、错语、语法和音节知识丧失,而对词、物体知识、复述相对保留[24],而这些特征的出现与PNFA左侧额下回、岛回和前颞叶损害相关,这种异常有可能是一种言语的失用。
经典的SD以单词和物体知识损害、复述和说话相对保留为主要特征,主要累及左侧颞叶前部[24],研究显示SD患者很难在目标词和2个选项之间做出选择,表明SD患者是词语的概念障碍,并非语义记忆异常,并且研究显示其对命名呈现刻板化[25]。对非词语相关的物体的概念损害,这可能由于物体通过视觉信息传入,颞叶前部的下外侧和腹侧为视觉皮质相关。右侧颞叶变异性SD则表现为对人物面孔的识别障碍、导航能力丧失和行为改变,词语和物体的语义知识早期损害不明显[26]。右侧颞叶与视觉的输入相关,特别是梭状回将导致非词语相关的,特别是熟悉的人和名人的语义障碍[27]。研究认为右侧后部顶叶至内侧颞叶,包括海马的损害与视空间感知异常相关,使得右侧颞叶变异型患者易出现早期导航能力障碍;杏仁核、前颞叶和眶额叶,特别是右侧与情感的加工有关[28]。
Logopenic失语是最近描述的一种亚型,被认为是一种混合型的失语,其以自发表达和物体命名时找词困难和复述异常,物体和单词知识、言语速度相对保留,由于其复述差,数字广度明显异常。其主要累及左后颞顶叶,约70%表现为AD的病理[24]。
临床特征的特异性成为其与AD鉴别的主要特点,但是特征的重叠性需要更加特异的神经心理量表,目前为止尚未发现特异性的神经心理测试。一篇meta分析[29]从记忆、语言、执行、判断推理等各个方面分析目前神经心理量表在AD和FTLD中的应用价值,其纳入94篇研究,包括2936例AD和1748例FTLD患者,分析136个认知测验在AD和FTLD的鉴别诊断价值,结果显示AD患者Addenbrooke认知测验（ACE）的记忆和定向测验,视觉运动整合、Rey复杂图形、逻辑记忆、词语学习记忆、韦氏视觉复制记忆较FTLD差,而命名测验、词图匹配,自发言语和理解等在FTLD患者表现更差,而一些反映执行功能的测试FTLD表现更差,但是有32%~48%的重叠,这些重叠提示即使应用最广泛的认知测试量表仍很难将AD和FTLD区别开。

3 神经心理测试应用的局限性

目前的神经心理量表根据不同的功能设定,仅能反映认知的某一领域,不能反映认知的全貌,而由于个体的差异性,即使同一认知领域,通过不同的通路呈现,也是存在差异的,不能反映痴呆的综合能力,临床使用时需要量表的联合。
神经心理测试在不同文化背景下也是存在差异的,由于语言和生活环境的差异,国外的词语清单,命名物品,TMT等,不能直接用于本国,甚至同一国度,地理环境的差异对物体的熟悉程度不同也会影响认知测试的应用比较。
AD与FTLD,甚至与其他类型痴呆特征的重叠性,使得神经心理测试作为鉴别诊断工具应用受限。
神经心理测试容易受到周围环境、主试和被试状态的影响,使得真实情况与检测结果存在出入。
认知功能测定只能作为痴呆的辅助诊断工具,具有一定的参考价值,但在具体的诊断过程中一定要结合患者的临床症状、病程经过、影像学检查等一些信息做出客观评价。

4 结语

神经心理测试在痴呆中的应用越来越广泛,从筛查、诊断到鉴别诊断都具有重要作用。一项合理的神经心理学测试量表应有高的有效性和重复性,对单一认知领域或疾病有一定敏感性和特异性。随着医药科学的发展,人们认识水平的提高,越来越多AD和非AD类型的更加敏感而特异的神经心理测试将会建立,为疾病的正确诊断和研究提供基础。

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