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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 1: 61 - 64

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.015

Controversy surrounding aducanumab for Alzheimer’s disease

  • LI Wenkai
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  • Biopeutix (Shanghai) Biotechnology Ltd

Received date: 2019-12-16

  Revised date: 2019-12-17

  Online published: 2020-03-25

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Abstract

Aducanumab is a human-derived therapeutic monoclonal antibody selectively targeting aggregated β-amyloid (Aβ). Previous Phase l clinical trial by Biogen showedthat aducanumab reduced Aβ deposition in the brain as well as slowed cognitive decline. This prompted twoidentically-designed Phase 3 clinical studies, EMERGE and ENGAGE, in early Alzheimer’s disease (AD) patients. After failing a futility analysis in March 2019, further analysis including three more months of data showed that aducanumab appears to have met its primary and secondary endpoints in EMERGE but not ENGAGE. However, a subgroup analysis of ENGAGE, which started a month earlier than EMERGE, revealed a trend towards efficacy. Biogen believes the re-analysis is valid because it took into account the effect of protocol amendments andplans to file new drug application in early 2020. Such a sharp turnaround incited a huge debate on the scientific rigor of the data collected and the analysis adopted by Biogen. Even though it is uncertain whether FDA will approve aducanumab in 2020,the data associated with it provides support to the increasingly-questioned amyloid hypothesis and even more importantly, some hope for the millions of AD patients.

Key words： Alzheimer’s disease; Drug development; β-Amyloid; Monoclonal antibody; Clinical trial

Cite this article

LI Wenkai . Controversy surrounding aducanumab for Alzheimer’s disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(1) : 61 -64 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.015

阿尔茨海默病是全球范围内都尚未得到满足的巨大医学需求。目前已上市的药物仅能改善症状,开发基于阿尔茨海默病核心发病机制且能改变疾病发展进程的真正治疗性药物势在必行且已成为全球共识[1]。不幸的是,自2003年以来,整个制药行业投入巨资研究开发这类新型的药物却无一成功,而其中大多数项目都聚焦在阿尔茨海默病的核心病理蛋白之一—Aβ上。反复的失败导致大家对长期以来指导该类药物研发、被整个行业奉为圭臬的Aβ 假说的质疑与日俱增[2]。
2019年10月22日,美国渤健公司宣布其在研阿尔茨海默病药物aducanumab在3期临床试验显示出治疗效果,并决定于2020年年初提交新药上市申请。这个重磅消息即刻引起了世界的广泛关注。
Aducanumab是一个特异性识别Aβ 特定构象表位的高亲和力全人源单克隆抗体[3]。而在2019年3月,渤健曾宣布停止该药的两项3期临床试验EMERGE和ENGAGE,原因是中期分析显示其很可能以失败告终。渤健解释此前的中期无效分析由于没有考虑到两次较晚的临床试验方案修订而存在瑕疵。这两次修订提高了接受最高剂量药物的受试者比例。中期分析结果公布以后,渤健又对试验的结果重新进行了分析。这次的分析增加了3个月的数据以及没有完成整个临床试验的受试者的数据。该分析表明EMERGE达到了临床试验的首要和次要终点。令人疑惑的是,另一项采用了完全相同的试验方案但仅仅比EMERGE早开始1个月的3期临床试验ENGAGE却没有呈现类似的结果。
华尔街和部分阿尔茨海默病的研究者对这一消息表示欢迎,毕竟这是第一次一个有可能改变疾病进程的药物在关键性的3期临床试验中显示疗效。如果该药取得成功,无疑是给研究者和制药行业注射了一剂强心针。另外一些专家显然并不认可渤健的结果[4],且明确反对美国FDA批准该药。2019年12月6日,渤健在第12届阿尔茨海默病临床试验会议上公布了更多数据,但这丝毫没有改变围绕该药产生的巨大争议。
迄今为止,渤健就aducanumab共开展了5项临床试验,其中包括3项1期临床试验和上文提及的2项3期临床试验。在2012年开始的一项名为PRIME的1b期临床试验中,166例前驱和轻度阿尔茨海默患者在一年中每月接受一次静脉注射给药[3,5]。试验结果表明患者脑内的淀粉样蛋白以药物剂量依赖的方式得到清除并伴随着认知下降的减缓。尽管这是一个小型试验,其呈现的结果却是当时以Aβ 为靶点的药物研发项目中最完整且最令人信服的。
渤健对此信心满满。事实上,在看到PRIME的中期分析结果后渤健便于2014年宣布跳过2期直接开展3期临床。2015年,名为ENGAGE和EMERGE的两项方案完全相同的3期临床试验正式开始,每项计划入组1350例经由正电子发射断层扫描确认为淀粉样蛋白阳性的阿尔茨海默病引起的轻度认知缺陷或轻度阿尔茨海默病患者。患者分成3组,每组病人每月接受一次aducanumab低剂量、高剂量或安慰剂的静脉注射,整个给药周期为18个月。试验的首要终点采用临床痴呆量表（clinical dementia rating-sum of boxes, CDR-SB）,用于评估认知和功能的下降。次要终点包括临床简易精神状态检查量表（mini-mental state examination, MMSE）、阿尔茨海默病评定量表认知分量表（13项）（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale (13-item),ADAS-Cog 13）和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动轻度认知缺陷版（Alzheimer’s disease cooperative study-activities of daily living inventory, ADCS-ADL）。今年三月,渤健宣布停止这两项试验,原因是中期无效分析显示它们将很可能会错失临床终点。
这个分析使用的数据包括ENGAGE和EMERGE中截止至2018年12月完成18个月用药的945例和803例患者。至2019年3月渤健决定停止这两项试验时,ENGAGE和EMERGE中完成了18个月用药的患者又分别新增139例和179例。其最新的分析使用了所有参与临床试验的病人的数据,其中ENGAGE和EMERGE分别入组1647例和1638例。
值得指出的是,由于部分患者发生了淀粉样蛋白相关成像异常,3期临床试验的方案在试验进行过程中经历过两次修订。最初的修订要求暂停这类患者的给药,待该异常缓解后再继续使用较低的剂量。临床试验开始一年以后,该人群的给药剂量恢复到之前的水平。第二次修订发生在试验开始18个月以后。此前由于发现载脂蛋白E4（ApoE4）携带者更容易发生淀粉样蛋白相关成像异常,对低剂量和高剂量组中这一人群设定的剂量最高分别为3mg/kg和6mg/kg,而不是非携带者的6mg/kg和10mg/kg。后续由于越来越多的数据显示淀粉样蛋白相关成像异常一般会自行消失而不造成损害,渤健决定将ApoE4携带者的给药剂量提高到非携带者的水平。由于ENGAGE比EMERGE早开展一个月,前者的参与者中接受了10次连续高剂量给药的人数比后者少10%以上。
渤健认为之所以最新的分析和中期分析结果迥异,关键因素是给药剂量和持续给药的时间。EMERGE中低剂量组的首要终点指标的下降有减缓的趋势,但并不显著。高剂量组的分析显示首要和除MMSE外的所有次要终点指标下降都显著减缓,不管分析的数据基于所有接受给药的患者还是只包括完成18个月给药的患者。MMSE评分下降的减缓仅仅在高剂量组完成高剂量给药周期的人中有统计学意义。ENGAGE中的低剂量组虽然在所有首要和次要终点指标上都有下降减缓的迹象,但均不显著。令人困惑的是,高剂量组在ADAS-Cog13和ADCS-ADL上显示稍许改善,但在首要终点指标和MMSE上似乎有恶化的趋势。当然,以上变化都不显著。渤健的解释是ENGAGE中的高剂量组给药由于临床方案的修订导致了更多的给药间断。亚组分析显示ENGAGE中接受10次或10次以上10 mg/kg给药的97例患者和安慰剂组比在首要终点指标上的变化趋势和EMERGE类似。
渤健也公布了Aβ 和tau两项生物标记物的数据,包括两种病理的正电子发射断层扫描和脑脊液中tau蛋白的水平。以上数据总体上和临床终点指标的变化相吻合。两项临床试验中磷酸化tau蛋白均显著减少,而tau蛋白的总体水平仅在EMERGE中降低但并不显著。
同样的两项3期临床试验,结果却完全不同,说明即便该药有效,其效果可能相对有限。对轻度认知缺陷和轻度阿尔茨海默病而言,CDR-SB评分改善分别至少达到1分和2分才被认为有临床意义[6]。因此,EMERGE中高剂量组CDR-SB下降的0.4分并不一定能给患者带来理想的治疗效果[7],由于完成18个月给药的患者只有60%左右,这样的数据分析是否能反映更广泛的患者群体的情况或者真实可信,也值得探讨。令人遗憾的是,由于两项试验已经终止,渤健失去了获得完整且更有说服力的数据的机会。在此不得不说的是,药物开发者对无效分析以及据此做出的决定一定要慎之又慎,尤其是在临床试验方案经过修订或者涉及尚不充分了解的疾病领域的药物开发的情况下。此外,渤健的数据显示发生包括脑水肿和脑出血淀粉样蛋白成像异常的患者在ApoE4携带者和高剂量组中更常见。这是否导致高剂量组中更多ApoE4携带者退出临床试验并造成和安慰剂组相比更好的临床表现以及会否影响到试验中双盲的完整性也存在疑问。
渤健已经和美国FDA有过沟通,并决定2020年初提交新药上市申请,显然这得到了FDA的认可。但是关键问题在于,FDA是否真的会基于现有数据予以批准。一般而言,FDA要求申请者提交至少两项关键的临床试验结果[8]。这些试验应能各自提供独立的证据证明该药物有效。但是,本课题组理由相信对于尚未满足的巨大医学需求如阿尔茨海默病,FDA有可能采取更加积极和开放的策略。事实上,2016年以来FDA已经基于单一的关键性临床试验批准了几个中枢神经系统药物[9]。渤健的数据虽不完整,但毕竟该药在一项3期临床中显示疗效且一、二级终点数据吻合,而另一项的亚组分析结果以及两项试验的生物标记物数据也支持该结论,所以当然值得一试。另一方面,即便渤健的新药申请能够通过,也可以肯定是有条件批准,后期还需要提交确证性临床试验资料。渤健已经计划重新启动终止的3期临床试验,邀请之前入组的患者继续参加。
允许渤健递交上市申请,FDA或许给自己出了一道难题。其决策过程背后,不可避免的是各方专家、制药公司和患者组织等在内的各方的博弈,而FDA顾问委员会将很可能在此过程中发挥重要作用。可以预见,关于aducanumab的争论还将继续下去。事实上,类似的基于充分公开的药品临床数据进行的深入讨论有助于监管机构最终做出更加科学、客观和公正的决定,而在此前提下获得上市批准的药品也更容易为社会所接受。这一点也值得国家药品监督管理局、专家学者、制药公司和国内生物医药行业各利益相关方学习。在药物的疗效和风险并不十分确切,即风险获益比存在争议的情况下,我们应该大力提倡本着科学精神进行充分论证和审慎决策。而对于其中具有全新作用机制的药物或者国内率先审批的药物,更应如此。药品监管机构应该考虑借鉴美国FDA的做法,充分发挥专家顾问委员会和听证会的作用,建立健全利益冲突审查公开机制,提高决策过程的透明度和决策本身的公信力。
无论如何,渤健的最新数据给频繁失败的阿尔茨海默病药物研发带来了一线希望。不管2020年该药能否获批上市,这些数据给淀粉样蛋白假说提供了亟需的支持,也会坚定目前仍在坚持开发靶向Aβ 以及其他机制的阿尔茨海默病药物的制药公司的信心。

References

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