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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 1: 17 - 24

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.006

Functional connectivity of piriform is disrupted in AD and MCI: A preliminary analysis

  • M. Vasavada Megha 1 ,
  • ZHANG Han 2 ,
  • McHugh Robert 1 ,
  • WANG Jianli 1 ,
  • PANG Ran 3 ,
  • J. Eslinger Paul 1, 2, 4 ,
  • Karunanayaka Prasanna 1 ,
  • YANG Qingxian , 1, 5
Expand
  • 1 Department of Radiology, Pennsylvania State University College of Medicine
  • 2 Department of Neurology, Pennsylvania State University College of Medicine
  • 3 DepartmentofAcupuncture,DongfangHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine
  • 4 Department of Neurosurgery, Pennsylvania State University College of Medicine
  • 5 Department of Neural & Behavioral Sciences, Pennsylvania State University College of Medicine

Received date: 2020-01-02

  Revised date: 2020-01-05

  Online published: 2020-03-25

Fold

Abstract

Objective: Olfactory deficits, present in Alzheime’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI), coincide with the earliest presence of AD pathology. Therefore, we examined the olfactory network and hypothesized a decrease in connectivity of the olfactory network in AD and MCI patients. Methods: Twenty-seven control, 21 MCI, and 15 AD subjects completed olfactory functional MRI to investigate the functional connectivity (FC) of the piriform. Results: Bilateral piriform showed decreased connectivity to regions involved in olfaction in patient groups compared to controls (ANOVA, P<0.001). Conclusion: The olfactory network, which include regions also involved in emotion processing, is disconnected in AD and MCI patients with potential lateralization of dysfunction to the left side. This disconnection suggest the potential of the olfactory system as a diagnostic biomarker and may provide possible explanation for the high comorbidity of apathy and anhedonia in AD.

Key words： Alzheimer’s Disease; Mild cognitive impairment; Functional magnetic resonance imaging; Brain functional connection; Piriform cortex

Cite this article

M. Vasavada Megha , ZHANG Han , McHugh Robert , WANG Jianli , PANG Ran , J. Eslinger Paul , Karunanayaka Prasanna , YANG Qingxian . Functional connectivity of piriform is disrupted in AD and MCI: A preliminary analysis[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(1) : 17 -24 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.006

背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的老年痴呆类型,而脑网络失连接被认为是AD的发病机制之一[1]。众所周知,AD的主要病理改变包括β淀粉样斑块的细胞外沉积,细胞内的神经原纤维缠结和脑萎缩。β淀粉样斑块沉积和NFTs首先出现在内颞叶,然后伴随病程进展依次累及颞叶、顶叶和额叶[2]。以上病理改变可能是导致AD患者脑网络失连接的原因[3-4]。目前AD仅能由尸检来确诊;但是嗅觉功能测试（包括气味阈值检测、识别和气味记忆测试等）,正在被视为早期诊断指标之一[5]。与认知正常、年龄相匹配的对照组（control normal,CN）相比,早期AD甚至MCI患者出现嗅觉障碍[6⇓-8]。有纵向研究表明,即使排除年龄因素的影响[6],AD进展也与患者的嗅觉障碍相关[8]。
传统神经影像学主要用于AD的鉴别诊断,而功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）技术正在被作为疾病早期诊断方法得到应用。与脑失连接假说相一致,静息态fMRI研究结果显示MCI-AD患者的默认网络（default mode network,DMN）被破坏[9⇓-11]以及海马连接下降[9⇓⇓-12]。而相对于静息态研究,任务态fMRI的FC研究较少。Dennis等人发现,完成记忆编码任务携带或不携带载脂蛋白E（ApoE e4）的年轻人中,只有等位基因携带者的内颞叶脑功能激活且连接增强[13]。另一项嗅觉识别记忆任务的研究表明,ApoE e4携带者（有AD风险）和非携带者的FC比较存在差异[14]。这两项研究都使用了记忆任务,并未专门研究嗅觉系统。
AD和MCI患者常伴嗅觉障碍,嗅觉fMRI研究可被用于确定其嗅觉功能障碍的原因。在给予鼻内嗅觉刺激的同时完成fMRI数据采集研究,发现AD和MCI患者有嗅觉功能障碍[15⇓-17]。特别是MCI患者的功能激活比所有其他诊断方法（如认知神经心理学量表测试,嗅觉鉴定测试和脑结构体积测量）都更敏感[17]。表明嗅觉 fMRI可发现AD使用传统认知量表和嗅觉测试尚无法发现的早期改变。
本研究分析嗅觉任务下梨状皮层的FC,以进一步探查Vasavada等人报道的中枢嗅觉系统改变[17]。本研究假设：（1）与认知正常的CN组相比,AD和MCI被试梨状皮层FC降低;（2）任务期间梨状皮层FC与患者的嗅觉测试结果呈正相关;（3）与AD患者组相比,MCI组的梨状皮层FC更强。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共纳入63例被试,包括15例AD、21例MCI患者,27例年龄与患者相匹配、认知正常的志愿者作对照组（CN）。AD和MCI被试来源于当地诊所,而CN被试是从当地社区招募的。宾夕法尼亚州立大学医学院机构审查委员会批准了本研究方案,所有被试在参加研究之前均签署知情同意书。
诊断标准：由专家根据美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所、阿尔海茨默病及相关疾病协会（National Institute of Neurology, Communicative Disorders and Stroke,Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association,NINCDS-ADRDA）的AD标准和Peterson的MCI标准对患者进行临床诊断。14例AD和12例MCI患者接受胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚治疗。
排除标准：包括神经或精神系统疾病,病因明确的嗅觉功能障碍（例如病毒感染,过敏）或 MRI 的禁忌证等。

1.2 方法

所有被试都进行了宾夕法尼亚州立大学气味识别测试（UPSIT,Sensonics,Inc,Haddon Heights,NJ,USA）和神经心理学量表评估。后者包括简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）,马蒂斯痴呆评分量表2（mattis dementia rating scale-2,DRS-2）和简化加利福尼亚语言学习测验第二版（california verbal learning test-second edition short form, CVLT-Ⅱ）。

1.2.2 嗅觉刺激任务

嗅觉任务由可编程的嗅觉发生器,美国宾夕法尼亚州好时市的新兴技术交易有限公司（emerging tech trans,LLC）实施,以输送气味到被试鼻孔[17]。嗅觉任务和MRI图像采集通过MRI扫描仪上的光触发同步进行。
参照先前正常年轻人的心理物理学队列研究,嗅觉刺激剂由被1,2-丙二醇（0.032%,0.100%,0.320%和1.000%）稀释、4种浓度的薰衣草油（Givaudan Flavors公司,美国新泽西州）组成[18]。每间隔30 s气味出现在空气中,并持续6 s。每种浓度气味均进行3次,然后再换为下一个浓度。气味的呈现顺序是从最低到最高浓度,以减少习惯效应[18]。除嗅觉刺激外,嗅觉任务fMRI还包括视觉提示。

1.2.3 磁共振成像扫描

应用3.0T MRI设备（Magnetom Trio,Siemens,Germany）和8通道头线圈获取头颅MRI图像。使用BOLD信号敏感的T2*加权（T2* weighted imaging,T2* WI）回波平面成像（echo plannar imaging,EPI）序列来获取图像,共获取4 mm层厚,230 mm×230 mm视野、80×80采集矩阵的34层图像覆盖颅脑,TR/TE=2000 mse/30 mse,90°翻转角,加速因子（GRAPPA）为2,重复234次,采集时间为7 min 56 s。

1.2.4 功能连接分析

基于统计参数图谱（statistical parametric mapping,SPM）第8版和静息态fMRI数据分析工具包（REST）中的高级数据处理软件（DPARSFA）,遵循标准的数据处理程序对fMRI图像进行预处理[19]。从每个被试中移除前4张图像,以排除不稳定信号后,将剩余的230张图像重新对齐,并使用EPI模板对蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Nerologic Institute,MNI）脑模板进行标准化,使用8×8×8 mm半高宽的高斯核进行平滑处理,去卷积,并用0.01~ 0.08 Hz带通进行滤波,然后应用干扰协变量（包括六个头部运动参数,全局信号,白质信号和CSF信号）进行多元回归处理。
使用基于种子点的假设驱动方法进行FC分析,以探索梨状皮质（左：-25,0,-20;右：25,0,-20,6 mm球形）的脑连接。首先,从左侧和右侧梨状皮层中提取BOLD平均时间序列,并计算这些时间序列与整个大脑之间的Pearson相关系数。使用Fisher 的z变换将相关系数转换为z分数,以进行标准化。

1.3 统计学分析

使用第8版SPM软件对从每个被试双侧梨状皮质种子点产生的FC图进行二级分析：单样本t检验和方差分析（ANOVA）。使用SPM和GraphPad Prism 软件（6-GraphPad,San Diego,CA）进行多元回归分析,以探索每组平均连接系数与认知任务（CVLT-Ⅱ,UPSIT和DRS-2）的相关性。

2 结果

2.1 一般资料及行为学结果

本研究的人口学信息和行为学测试结果见表1。
表1 一般资料和行为学数据
指标 CN (n = 27) MCI (n = 21) AD (n = 15)
男/女 12/15 10/11 5/10
年龄(岁) 69.5 ± 10.4 73.2 ± 9.0 71.9 ± 11.9
受教育年限(年) 16.0 ± 1.7 14.6 ± 2.9 14.3 ± 3.0
CDR 0 0.5 0.5 or 1
UPSIT 34.0±4.2 24.2 ± 8.6* 15.5 ± 8.4*,†
MMSE 28.5 ± 1.5 26.5 ± 1.9 18.9 ± 5.4*,†
CVLT-Ⅱ 62.6 ± 13.1 47.3 ± 12.7* 21.3 ± 14.1*,†
DRS-2 13.3 ± 1.6 9.6 ± 3.2* 3.9 ± 2.5*,†

缩写：CN：认知正常对照组;MCI：轻度认知障碍;AD：阿尔茨海默病;CDR：临床痴呆评分值;UPSIT：宾夕法尼亚州立大学气味识别测试;MMSE：简易精神状态测试;CVLT-Ⅱ：简化加利福尼亚语言学习测验第二版;DRS-2：Mattis痴呆评分量表-2。

注：均值 ± 标准差

* P<0.05, 方差分析,与CN比较

†P<0.05, 方差分析,与MCI比较

单因素方差分析显示三组被试的行为测试结果有显著性差异（P<0.000 1）。而UPSIT,CVLT-Ⅱ 和DRS-2的多重比较分析结果显示,CN组的得分值高于MCI和AD组,MCI组的分值亦高于AD组患者。MMSE评分：CN与MCI组的分值高于AD组,但是CN组与MCI组的评分值无显著性差异。

2.2 梨状皮层功能连接结果

图1显示了三组被试左、右两侧梨状皮层连接系数z值在全脑的分布情况（单样本t检验;阈值=6;CN：P<0.001,FWE 校正;MCI和AD：P<0.05,FEW）。当P<0.001,FWE 校正时,无显著差异的连接脑区存在,因此使用不同阈值使AD组数据可视化。CN、MCI及AD三组被试两侧梨状皮层的FC值逐步降低。左侧梨状皮层功能连接的z分数值做单因素方差分析（P<0.001）,以确定三组被试FC显著改变的区域（如图2A）。在尾状核,壳核,丘脑和前扣带回中观察到显著的组间差异。为了进一步确定这些特定改变在疾病进展中的情况,在CN与AD组（如图2B）、CN与MCI组（如图2C）之间分别进行了FC的z值配对比较。与CN相比,两组患者均显示左、右两侧梨状皮层与海马,尾状核,壳核,伏隔核,眶额皮层,前扣带,小脑和视觉皮层功能连接显著减弱（两样本t检验,阈值=6,P<0.001）,MCI与AD两组间无显著差异。ANOVA分析结果显示,右侧梨状皮层功能连接的z分数值三组间无显著差异。
图1 梨状皮层功能连接图

各组激活脑区分布图（单样本t检验;CN：P<0.001, FEW,MCI和AD：P<0.05,FEW;阈值=6像素）。以蒙特利尔神经病学研究所空间标准化T1加权图像为背景,左侧梨状皮层(A)和右侧梨状皮层(B)与其他脑区连接减弱区,分布在海马,尾状核,苍白球,伏隔核,眶额皮层,前扣带,小脑和视觉皮层。

图2 两侧梨状皮层功能连接破坏

以MNI空间标准化T1加权图像为背景。A：在前扣带回,壳核,尾状核和丘脑观察到显著组间差异（单因素方差分析,阈值= 6像素,P<0.001）;B：与AD组比较,正常对照组在前扣带回,壳核,尾状核和丘脑的FC增高（两样本t检验,阈值= 6像素,P<0.001）;C：与MCI组相比,CN组在前扣带回,壳核和丘脑的FC更强（两样本t检验,阈值=6,P<0.001）。

2.3 梨状皮层功能连接与行为测试的相关性

左侧梨状皮层与双侧尾状核,壳核,岛叶,丘脑,前扣带,后扣带,小脑和视觉皮层之间的FC值和UPSIT之间显著相关（如图3A左）;不同的是,仅仅右侧梨状皮层与双侧尾状核的FC值和UPSIT之间显著相关（如图3B左）（多元回归分析,年龄作为协变量,P<0.001）。CVLT-Ⅱ 和DRS-2仅与左侧梨状皮层的FC呈显著正相关（多元回归分析,P<0.001）。左、右侧梨状皮层与UPSIT之间的连接结果显示出明显的年龄相关;因此,在对数据进行相关分析之前,应先对数据进行年龄校正。左梨状皮层FC与UPSIT的相关性（P<0.000 1）（如图3A右）比右梨状皮层与UPSIT的相关性（如图3B右,P=0.006 3）更显著。
图3 UPSIT评分与梨状皮层功能连接的相关性

背景图是MNI的标准化T1加权图像。左侧的A和B图分别显示SPM8生成的左侧梨状皮层图(A)和右侧梨状皮层图(B)（所有被试的多元回归分析,P<0.001）。右侧量化的数据显示左梨状皮层的相关性（A）比右梨状皮层的相关性（B）更显著。

全部患者（MCI和AD之和）嗅觉症状严重程度与FC的相关研究发现,左梨状皮层FC与UPSIT之间呈显著正相关（多元回归分析,年龄作为协变量,P<0.001）。

3 讨论

据本课题组所知,这是第一篇利用嗅觉任务,对AD和MCI患者的梨状皮层FC的研究。总体而言,结果显示与年龄匹配的正常对照组相比,两组患者的梨状皮质FC均降低,并且此连接破坏集中出现在左侧。同时,本研究还揭示了行为测试与梨状皮质FC之间的相关性。
在CN组中,观察到主要和次要嗅觉区域之间的强连接,包括杏仁核,海马,眶额皮层,前扣带,尾状核,伏隔核和丘脑。这些结果与rs-fMRI研究一致,后者显示嗅觉相关脑区和边缘网络之间的FC增强[10,20]。据报道19%的人有嗅觉功能障碍,使患者的生活质量显著降低[21],影响其社交和家庭生活[22-23]。有研究支持以上发现,表明厌食症与伏隔核、内侧前额叶皮层、中部和前部扣带,以及背外侧前额叶（DLPFC）的灰质减少有关[24]。这些区域均属于边缘系统通路,除DLPFC和伏隔核外,其余脑区还属于高级嗅觉区域。此外,嗅觉与边缘网络之间的连接也增强[11,20]。Levy等人还发现,当进行嗅觉刺激时,扣带回和边缘系统的多个脑区被激活[25]。还有研究表明,厌恶气味使杏仁核和左侧眶额皮层活性增强[26],与此不同,令人愉悦的气味激活右侧眶额皮层和梨状皮质[27,28]。Royet等人的研究表明,情绪化的视觉和嗅觉刺激会增加左侧眶额回、颞极和额上回的局部脑血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）,而只有嗅觉刺激会增加两侧杏仁核的rCBF[29]。本研究CN被试的所见与以上研究结果一致,表明边缘系统和嗅觉区之间存显著相关。
以左侧梨状皮层为种子点时,CN组的完整嗅觉网络在MCI和AD被试中呈现出逐步破坏的趋势,MCI比AD被试表现出更强的脑连接。虽然,本课题组先前一般线性模型的研究结果表明,MCI被试的激活与AD被试相似[17],与本研究结果不同;但是,本研究结果显示MCI组的FC有比AD组更增强的趋势,更好地解释了MCI被试在认知和嗅觉测试中行为能力较好的现象。
尽管,只有左侧梨状皮质FC与DRS-2和CVLT-Ⅱ评分显著相关,而增高的UPSIT评分却与双侧梨状皮质的FC增强有关。合并两组患者,发现其较强的梨状皮层FC与较高的UPSIT得分正相关。这一结果为在认知能力评估和气味识别测试中,MCI组比AD组表现出更强的FC,提供了进一步解释。
除认知和嗅觉障碍外,AD还存在精神系统症状[30⇓-32],例如,AD和MCI患者发生抑郁症的概率更高,特别是患冷漠和快感缺乏症的比例升高。这些症状在治疗不足的AD患者中加剧,并降低了患者及其护理人员的生活质量[32]。本研究结果为AD患者并发的冷漠和快感缺乏症提供可能的解释。涉及情绪和奖励加工的纹状体（尾状核,壳核和伏隔核）和杏仁核也参与了高级嗅觉处理[33⇓-35]。伏隔核在嗅觉奖励过程中具有特异性[36]。据报道,与健康对照组相比,冷漠患者伏隔核的灰质显著减少[24]。由于嗅觉系统是绕过丘脑的唯一感觉通路,因此情绪评估发生在对嗅觉信息的认知处理之前[37]。尽管梨状皮层与其他初级嗅觉区域之间的连接并无显著性组间差异,但涉及情感和奖赏过程的梨状皮层与高级嗅觉区域（丘脑,纹状体和海马体）之间的失连接,见于AD和MCI患者。虽然,本研究未搜集有关情绪和奖励过程的行为评估,但以上结果仍表明,冷漠和快感缺乏症可能或至少部分由于边缘系统与梨状皮层的失连接所致,这与其他有关抑郁症与嗅觉功能障碍之间关系的研究结果一致[38⇓⇓-41]。实际上,已有多项研究报道了诊断为抑郁症的患者出现嗅觉障碍[38⇓⇓-41]。例如：抑郁症患者的双侧嗅球体积减小,而抗抑郁药治疗可逆转此种改变[42]。此外,有研究表明,嗅觉功能低下与生活质量较差有关[43],以及抑郁和冷漠症状增加有关[44-45]。同时,fMRI研究还发现,抑郁症患者的眶额皮层和杏仁核激活发生改变,这进一步提示抑郁症患者有嗅觉机能障碍。
尽管已经观察到嗅觉系统不对称,但其偏侧化问题仍然没有答案[46]。本研究发现当以左侧梨状皮层为种子点时,三组间FC的差异显著。AD和MCI被试在简单的嗅觉任务中显示出左半球的嗅觉网络更大程度的退化,提示嗅觉网络存在偏侧化。
本研究尚存在一些局限：首先,患者数量不足（属于小样本）;其次,AD组患者的病情严重程度不一致（早、中、晚期患者都有）。先前已有报道发现了早发性AD和迟发性AD两组间,前-内侧颞叶网络和背外侧前额叶网络的差异[47]。第三,MCI组亦包括不转化为AD和能转化为AD者混合组成。第四,MCI患者接受胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚治疗。而接受治疗和未接受治疗的MCI患者,在认知和嗅觉表现或功能连接方面可能有差异。
小结：本研究结果表明,与CN相比,MCI和AD被试的梨状皮层（特别在高级嗅觉处理区域）的FC均有所降低,从CN、MCI到AD呈逐步下降的趋势,这为MCI与AD被试相比,在行为测试中表现更好提供了可能的解释。这种趋势在左侧梨状皮层更为明显,表明嗅觉网络萎缩呈偏侧化改变。

作者感谢Christopher W. Weitekamp and Jeffrey Vesek帮助搜集数据

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