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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2020 , Vol. 3 >Issue 1: 7 - 11

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.004

Correlation between conventional vascular risk factors and Alzheimer's disease withpositive β-amyloid plaque imaging

  • WANG Guihong , 1 ,
  • CHEN Qian 2 ,
  • ZHAO Xiaobin 2 ,
  • QIAO Zhen 2 ,
  • AI Lin 2
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  • 1 Department of Neurology, Affiliated Beijing Tiantan Hospital of Capital Medical University
  • 2 Department of Nuclear Medicine, Affiliated Beijing Tiantan Hospital of Capital Medical University

Received date: 2019-09-05

  Revised date: 2019-09-18

  Online published: 2020-03-25

Fold

Abstract

Objective: To explore the correlation between conventional vascular risk factors and the onset of Alzheimer's disease(AD). Methods: 495 subjects from Beijing Tiantan Hospital in 2015-2018 entered the study, including 219 AD patients with positive β-amyloid plaque imaging by PET-CT (AD group), and 276 normal cognitive individuals matched by age and gender (control group). Brain CT or MRI of all subjects showed no abnormal or mild - moderate white matter changes, excluding infarctions of cerebral cortex and medial thalamus and other lesions. Data of conventional vascular risk factors for all subjects were collected including hypertension, diabetes, hyperlipemia, smoking, body mass index (BMI).The correlation between conventionalvascular risk factors andonset of AD was analyzed by multivariate logistic regression analysis. Results: Multivariate logistic regression analysis found that the frequency of diabetes was positive related to the onset of AD [OR (95% CI): 1.796 (1.002~3.219), P=0.049], while level of BMI [OR (95% CI): 0.897 (0.846~0.953), P<0.001] and the frequency of hypertension [OR (95% CI): 0.424 (0.285~0.632), P<0.001] were negative related to onset of AD. Conclusion: The results of this study found that diabetes and lower BMI level might be related to the onset of AD, and didn't support the influence of hypertension on the onset of AD. Prospective cohort studies are need to confirm the above findings.

Key words： Alzheimer's disease; Hypertension; Diabetes; Body mass index (BMI); conventional vascular risk factors

Cite this article

WANG Guihong , CHEN Qian , ZHAO Xiaobin , QIAO Zhen , AI Lin . Correlation between conventional vascular risk factors and Alzheimer's disease withpositive β-amyloid plaque imaging[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2020 , 3(1) : 7 -11 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2020.01.004

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种病因未明的神经变性疾病,其发病率随年龄增长而不断增高。AD不能等同于老化或衰老,而是脑内出现了2种异常的病理改变,即细胞外不溶性的β淀粉样蛋白(Aβ)构成的老年斑及细胞内以磷酸化tau蛋白为主的神经原纤维缠结。这2种病理改变直接或间接地引起了大脑的神经细胞变性及死亡,导致认知功能障碍及精神行为异常。到目前为止,AD仍缺乏有效的治疗方法,因此寻找有效的预防措施成为研究热点。研究发现,年龄、家族遗传及基因突变、脑外伤、铝接触、合并血管病及感染等是AD的危险因素[1]。其中,基因改变在AD的发病中起到了关键作用。近期研究发现,除了确定的基因改变如APP、PS1、PS2及APOEε4外,还发现很多危险基因参与了AD的发病,如CLU、CR1、PICALM、SORL1、TREM2及CD33等[2],甚至一些血管病基因如NOTCH3、FTD相关基因GRN及LBD相关基因LRRK2等也可能参与了AD的发病过程[3]。因此有学者提出,基因改变可以解释70%的AD发病风险[4],这很大程度上增加了AD的防治难度。研究也发现了一些可改变的血管危险因素,如：脑血管病、糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等可能增加AD的发病风险[5,6],但也有与其矛盾的结果[7]。传统血管危险因素是可以干预的,其与AD发病是否有相关性,亟待进一步探讨明确。本研究采用 β 淀粉样蛋白显像阳性的AD患者作为研究对象,并与年龄及性别匹配的认知正常个体作对照,探讨传统血管危险因素（高血压、糖尿病、高血脂、吸烟及体质量指数等）对于AD发病的影响,为AD的预防及治疗提供一些参考信息。

1. 资料与方法

1.1 资料

选择2015年5月至2018年7月在北京天坛医院记忆痴呆门诊发现的β淀粉样蛋白显像阳性的AD患者219例作为AD组,女性121例（占55.3%）,男性98例（占44.7%）,平均年龄65.14±8.78岁,范围50~85岁。发病年龄(62.23±8.95)岁,平均病程(2.90±2.18)年。AD的诊断采用2011年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会制定的AD诊断标准（简称NIA-AA标准）[8]。另外选择年龄、性别与之匹配的认知正常的健康体检者276例作为对照组,女性153例（占55.4%）,男性123例（占44.6%）,平均年龄65.18±6.99岁,范围51~85岁。认知正常组入组标准：(1)无认知障碍及运动障碍主诉;(2)简明精神状态量表（MMSE）评分：定义初中及以上文化MMSE评分>26分、小学文化MMSE评分>22分及文盲MMSE评分>19分为认知功能正常。(3)脑CT或MRI提示脑内无病变或轻中度白质病变。2组均无严重的系统性病变,肝功及肾功正常。

1.2 方法

对所有受试者进行血液学检查,如血常规、C-反应蛋白、血生化及同型半胱氨酸(Hcy,循环酶法)、甲状腺功能、维生素B12及叶酸(化学发光免疫分析法)及梅毒特异性抗体等。常规进行神经影像学检查,包括头颅MRI和(或)CT检查。常规进行认知功能测查,如MMSE等。详细记录所有受试者的家族史、个人史、既往病史及伴发疾病。

1.2.1 血管危险因素的定义

高血压：既往服用降压药物,或收缩压≥140 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg;糖尿病：既往服用降糖药物,或重复测量空腹血糖≥7.0 mmol/L,或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;高胆固醇血症定义为LDL≥3.1 mmol/L。吸烟定义为吸烟及不吸烟。体质量指数(BMI)=体重/身高2（kg/m2）。

1.2.2 PET-CT检查

所有AD患者均进行18F标记的AV45（18F AV45）或11C标记的匹兹堡化合物B(11C PIB) PET-CT检查,主要反映脑组织中β淀粉样蛋白的沉积及其程度。检查方法如下：于注射放射性示踪剂前30 min安静休息,封闭视听。静脉注入放射性示踪剂（18F AV45或11C PIB）后,在安静、避光、温暖的环境下休息45~50 min。使用美国GE公司生产的Discovery Elite 670型64排PET-CT扫描仪进行PET-CT检查。PET扫描采用三维飞行时间单床位采集方式,采集时间：20 min,矩阵：256×256,图像重建采用有序子集最大期望值迭代法,并将所有数据传送至GE Aw4.5工作站进行融合处理。18F AV45或11C PIBPET-CT的结果采用视觉判读标准：脑白质区非特异性摄取为阴性,额、颞、顶、枕及岛叶、扣带回等灰质区放射性摄取为阳性。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析,2组连续变量采用独立样本t检验,分类变量采用卡方检验,传统血管危险因素与AD发病的相关性采用多变量二元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AD组及认知正常组基线资料的比较

AD组219例,认知正常组276例,2组年龄及性别完全匹配(P>0.05)。AD组中高血压的发生率及BMI水平低于认知正常组(P<0.001),糖尿病、吸烟的发生率略高于认知正常组,但均差异无统计学意义。AD组高胆固醇血症发生率略低于认知正常组,差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见表1。
表1 AD组及认知正常组基线资料的比较
指标 认知正常组n=276 AD组
n=219
P
年龄,岁 65.18±6.99 65.14±8.78 0.960
性别,〔女性,n(%)〕 153(55.4) 121(55.3) 0.967
高血压,n(%) 165(59.8) 75(34.2) <0.001
糖尿病,n(%) 34(12.3) 32(14.6) 0.456
高胆固醇血症,n(%) 161(58.3) 115(52.5) 0.203
吸烟,n(%) 69(26.1) 63(28.8) 0.518
BMI,kg/m2 24.82±3.39 23.34±3.44 <0.001
MMSE,分 27.74±2.76 17.50±4.73 <0.001

2.2 AD发病与传统血管危险因素的相关性分析

将高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟及BMI等指标带入多变量Logistic逐步回归模型中,结果发现糖尿病与AD发病呈正相关,而BMI及高血压与AD发病呈负相关,见表2。
表2 AD发病与传统血管危险因素的相关性*
回归系数 OR(95%CI) P
高血压 -0.857 0.424(0.285~0.632) <0.001
糖尿病 0.585 1.796(1.002~3.219) 0.049
BMI -0.108 0.897(0.846~0.953) <0.001

*多变量Logistic逐步回归分析

2.3 早发型AD与晚发型AD传统血管危险因素的差异

按照发病年龄,将219例AD患者分为2组,即早发型AD及晚发型AD。早发型AD定义为发病年龄<65岁,共133例,占比60.7%。晚发型AD定义为发病年龄≥65岁,共86例,占比39.3%,2组血管危险因素的差异分析见表3。与晚发型AD相比,早发型AD中女性多见,高血压、糖尿病及吸烟的比例低,但差异均无统计学意义（P>0.05）。高胆固醇血症的比例两组持平,每组中有52%的患者有高胆固醇血症。
表3 早发型AD与晚发型AD基线资料的比较
早发型AD组n=133 晚发型AD组n=86 P
发病年龄,岁 56.25±4.93(43~64) 71.48±5.03(65~84) <0.001
就诊年龄,岁 59.32±4.98(50~80) 74.15±4.89(66~85) <0.001
性别,〔女性,n(%)〕 77(57.9) 44(51.2) 0.328
高血压,n(%) 39(29.3) 36(41.9) 0.056
糖尿病,n(%) 16(12.0) 16(18.6) 0.179
高胆固醇血症,n(%) 70(52.6) 45(52.3) 0.965
吸烟,n(%) 35(26.5) 28(32.6) 0.336
BMI,kg/m2 23.33±3.62 23.35±3.14 0.961

3 讨论

以往的研究多采用临床症状、认知量表测查及神经影像学方法（脑MRI/CT）诊断AD,对于早期AD患者的诊断精度不高。本研究应用PET-CT确定β淀粉样蛋白的沉积来辅助诊断AD,并排除血管性及其他类型的认知障碍,对纳入研究的AD患者的诊断更为可靠。另外选取年龄及性别与之匹配的正常个体作对照。多变量Logistic回归分析发现,糖尿病与AD发病呈正相关,而BMI及高血压与AD发病呈负相关。

3.1 高血压与AD的相关性

横向及纵向研究提示高血压是晚期痴呆的危险因素[5]。今年一项针对AD与血管危险因素的系统综述发现,中年起病的1级及2级高血压患者收缩压与AD发病相关,可以增加18%及25%的AD发病风险;舒张压与AD无相关性[9]。但一项针对正常受试者的纵向研究不支持上述结果[7],该研究探讨正常受试者血管危险因素与AD脑脊液生物标志物的相关性。结果发现高血压及伯明翰风险评分（FRS）与tau蛋白水平相关,特别是Aβ+Tau+ 的个体;血管危险因素与β淀粉样蛋白无相关性。这个纵向研究提示,血管危险因素加重了临床前AD的神经变性及认知功能减退,但与β淀粉样物质聚集无相关性[7]。高血压与AD的相关性呈现出矛盾性结果。本研究发现,AD组高血压的发生率（34.2%）明显低于认知正常的个体（59.8%）,差异显著（P<0.001）,提示血压升高未增加AD的发生率。亚组发现,早发型AD患者高血压的发生率（29.3%）也明显低于同年龄段无认知障碍的个体（50.9%）,因此,本课题组的结果不支持高血压对于早发型AD发病的影响。而对于晚发型AD,高血压的发生率（41.9%）也明显低于同年龄段认知正常的个体（68.2%）,此结果也不支持高血压对于晚发型AD发病的影响。结合文献,本课题组认为高血压可能加重痴呆的进展,但对于AD发病的影响有待于进一步的研究明确。

3.2 糖尿病与AD的相关性

有研究发现,2型糖尿病与AD相关,可以使AD发病风险增加2倍[5]。本研究结果也支持糖尿病与AD发病有相关性(OR1.796,P=0.049)。针对早发型AD,糖尿病发生率（12.0%）高于同年龄段认知正常的个体（8.8%）,支持糖尿病对于早发型AD发病的影响。针对晚发型AD,糖尿病发生率18.6%,也明显高于同年龄段认知正常的个体（13.2%）,也支持糖尿病对于晚发型AD发病的影响。糖尿病作为AD的环境危险因素之一已经得到了学界的认同[10],支持的依据是两个疾病可能分享某些相同疾病的生理机制[10,11]。

3.3 BMI与AD的相关性

本课题组前期的研究提示,轻中度AD患者BMI低于对照组,并伴有血清总蛋白、维生素B12、叶酸水平的低下[12]。本组较大样本的研究支持BMI与AD发病呈负相关,即正常或较低水平的BMI可能增加AD的发病风险,这与本课题组前期的结果一致。此研究结果与Abalan等[13]结果一致。Abalan等提出营养不良可能是AD发病的一个危险因素,该结论是基于观察性研究及血液营养物质的分析而得出的,如一些AD患者体型瘦弱,血液中白蛋白、铁、叶酸、色氨酸、B12水平低下[13]。而Bos等[7]发现,正常至低水平的BMI (BMI≤30) 与临床前AD异常的t-tau和p-tau相关,与脑脊液中的Aβ42无相关性,则提示正常至低水平的BMI与AD发病无相关性,而与临床前AD的神经变性相关。应建立前瞻性的队列研究系统分析营养因素对AD发病及进展的影响。
总之,本研究结果发现,糖尿病及较低水平的BMI与AD的发病可能相关,不支持高血压对于AD发病的影响。需要前瞻性的队列研究证实上述发现。

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