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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2019 , Vol. 2 >Issue 4: 517 - 522

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2019.04.011

Correlations between cognitive reserve and gray matter volume and cognitive impairment in patients of Alzheimer’s disease

  • GAO Ziwen 1 ,
  • ZHU Wanqiu 1 ,
  • LI Xiaoshu 1 ,
  • LI Meiqin 1 ,
  • ZHOU Shanshan 2 ,
  • TIAN Yanghua 2 ,
  • WU Xingqi 2 ,
  • GENG Zhi ,
  • LI Xiaohu 2 ,
  • YU Yongqiang , 1
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  • 1 Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
  • 2 Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University

Received date: 2019-07-30

  Revised date: 2018-08-08

  Online published: 2019-12-25

Fold

Abstract

Objective: Education can be used to reflect cognitive reserve (CR), in this study, we aimed to explore the relationship between education level and changes of brain gray matter volume (GMV) as well as the progression of cognitive impairment in Alzheimer’s disease (AD) patients. Methods: Fifty-seven patients with AD (further divided into mild, moderate and sever groups according to the severity of dementia), 57 patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) and 52 healthy controls (HC) were collected in this study to obtain high-resolution 3-dimensional T1 structure images. GMV of brain regions related to educational years in AD patients were obtained using VBM8 and SPM8 software, which were then taken as the regions of interest (ROI). The correlation analyses between GMV of ROIs and education were conducted in HC, aMCI, mild, moderate, and severe AD group, separately. AD and aMCI patients were divided into high cognitive reserve (CR+) group and low cognitive reserve (CR-) group according to the median years of education within the entire cognitive impairment sample. The GMV of ROIs were compared in CR+ and CR-groups at each cognitive level. Results: In AD group, the GMV of the left middle cingulate cortex was negatively correlated with the years of education (FDR correction, P< 0.05). Further stratified analysis showed that it was only negatively correlated with the years of education in mild AD group and aMCI group (r=-0.637, P= 0.006 and r =-0.293, P=0.033, respectively). In addition, in mild and moderate AD groups, the GMV of left middle cingulate cortex in CR+ group was significantly lower than that in CR- group (both P< 0.05). Conclusion: AD patients with higher education showed more severe gray matter volume atrophy of the left middle cingulate cortex at a given level of global cognition, reflecting the notion that AD patients with higher reserve can withstand a greater amount of pathology, which confirms the protection effect of cognitive reserve on AD patients.

Key words： Alzheimer’s Disease; Amnestic mild cognitive impairment; Cognitive reserve; Magnetic resonance imaging; Voxel-based morphometry

Cite this article

GAO Ziwen , ZHU Wanqiu , LI Xiaoshu , LI Meiqin , ZHOU Shanshan , TIAN Yanghua , WU Xingqi , GENG Zhi , LI Xiaohu , YU Yongqiang . Correlations between cognitive reserve and gray matter volume and cognitive impairment in patients of Alzheimer’s disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2019 , 2(4) : 517 -522 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2019.04.011

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统变性疾病,是老年人中最常见的痴呆类型[1],临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。其发病率随着全球老龄化的增加而逐年递增,然而诊疗率却很低,在我国,AD及其他类型痴呆患者中,仅21%的患者得到了规范诊断,仅19. 6%接受了药物治疗[2]。AD根据认知能力和身体机能的恶化程度分3个时期：轻度痴呆期、中度痴呆期、重度痴呆期。遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment, aMCI）是介于正常衰老和痴呆之间的一种状态[3],被认为是AD的临床前期,准确预测从aMCI到AD的转变可以帮助临床医生在症状出现前评估AD的风险并在早期开始治疗[4]。
认知储备（cognitive reserve, CR）假说是用来阐释认知功能和AD病理水平之间的不匹配现象,该理论假设个体一生中的某些经历会给予个体对AD病理损伤的抵抗力。CR包括神经储备和神经代偿两种神经机制。神经储备机制表明较高水平的CR有助于提高脑网络的能力和利用效率,以更好地应对脑病理的损伤效应;神经代偿机制则表明较高的认知储备水平有助于募集提高补偿性脑网络的能力,以保持较好的行为表现[5]。许多研究已经证实CR可减缓多种神经系统疾病的认知损伤,如帕金森、多发性硬化症,AD等[6⇓-8]。智商、职业类型、人际关系、受教育程度等都曾作为反映认知储备的指标被用于研究[9⇓⇓-12]。其中教育程度的应用最为广泛,与痴呆的关系最为密切[13-14],故CR在本研究采用教育程度作为反映认知储备的指标,探讨教育程度在AD患者中是否能调节脑灰质体积变化及其与认知损害进展的关系,探索CR是否对AD患者具有保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

共计纳入166例研究对象,包括57例AD患者,57例aMCI患者和52例正常对照组。AD和aMCI患者招募自2017~2019年安徽医科大学第一附属医院神经内科记忆障碍门诊,AD组男22例,女35例,年龄平均（67.74±8.28）岁,受教育年限平均（6.14±5.38）年。入组标准：符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS/ADR-DA）对可能的AD的诊断标准。简易精神状态检查（mini-mental state examination MMSE）评分< 24分;临床痴呆评定量表（clinical dementia rating CDR）评分≥0.5分。根据CDR量表评估AD严重程度,将患者进一步分为轻度痴呆（CDR=0.5或1）、中度痴呆（CDR=2）和重度痴呆（CDR=3）[15]。排除标准：其他可能引起脑功能衰退的疾病或因素（躯体疾病、免疫异常、甲状腺功能异常、抑郁症、卒中危险因子、脑外伤、药物和酒精中毒及精神药物）。aMCI组男26例,女31例,年龄平均（66.33±7.47）岁,受教育年限平均（9.37±4.77）年。入组标准：有记忆障碍主诉,且被知情者证实;存在记忆减退的客观证据（记忆功能评分在匹配组分值1.5标准差以下）;患者在日常生活中基本保持功能的独立性;患者无明显痴呆表现,MMSE评分> 24分。排除其他可能引起脑功能衰退的疾病或因素（躯体疾病、抑郁症、卒中危险因子、脑外伤、药物和酒精中毒及精神药物）;无色盲。健康对照（health control, HC）组来自于社区志愿者,男20名,女32名,年龄平均（66.38± 7.3）岁,受教育年限平均（11.65±3.42）年。入组标准：无记忆障碍主诉;MMSE评分≥26分。无严重躯体疾病;目前精神状况良好,既往无精神、认知和执行功能障碍史;无精神疾病家族史;无脑外伤、脑卒中、药物服用及长期大量饮酒史。
高低CR分组是基于认知储备的反映指标（教育年限中位数）来进行划分[16],aMCI被认为是AD的临床前期,故将aMCI与AD共同纳入认知损害组,本研究纳入的认知障碍组的教育年限中位数为8.5年,以此将患者分为高认知储备（CR+）组与低认知储备（CR-）组。本研究经由安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准,依据赫尔辛基宣言的标准,所有被试均知情同意。

1.2 影像数据采集

采用GE Discovery 750w 3.0T超导全身MR扫描仪,24通道头线圈,嘱患者仰卧,以海绵垫固定头部,扫描获得常规T1WI、T2WI、FLAIR图像,以排除脑器质性疾病。三维高分辨T1结构像扫描采用全脑容积采集（the brain volume sequence, BRAVO）序列,TR 8.5 ms, TE 3.2 ms, TI 450 ms,矩阵 256×256, FOV 25.6 cm × 25.6 cm,层厚1 mm,无层间隔,矢状位扫描188层,扫描时间4 min 56 s。

1.3 图像预处理

采用基于体素的形态学测量VBM的方法。使用SPM8软件包,线性和非线性变换进行迭代组织分割和空间标准化,将T1加权图像分割成灰质、白质和脑脊液,并获得调制后的灰质体积。使用8 mm全宽半高的各向同性高斯核进行平滑处理。

1.4 统计学方法

一般资料中符合正态分布的计量数据用均数±标准差表示,组间比较采用单因素ANOVA和独立样本t检验;不符合正态分布的计量数据用中位数（四分位数间距）表示,组间比较采用秩和U检验;组间性别组成的比较使用卡方检验和Fisher精确检验。在SPM8软件中采用基于体素的相关分析,用于分析患者组灰质体积与教育的相关性（FDR校正,P< 0.05）,并提取与教育程度相关的脑区的灰质体积值后分组与教育年限进行偏相关分析,所有相关分析中将年龄、性别、MMSE及颅内总体积作为协变量。相同认知水平下对高、低CR患者进行组间比较,符合正态分布连续变量数据采用独立双样本t检验,不符合正态分布,采用非参数秩和检验;分类变量采用卡方检验及Fisher精确检验。

2 结果

2.1 基本人口学背景资料 见表1。

表1 基本人口学资料
指标 HC (n=52) aMCI (n=57) AD(n=57) P值
年龄/岁 66.38±7.3 66.33±7.47 67.74±8.28 0.55
性别(男/女) 20/32 26/31 22/35 0.678
教育程度/年 11.65±3.42 9.37±4.77 6.14±5.38 <0.001*
MMSE 28.58±1.18 26.35±1.58 15.28±5.22 <0.001*
颅内总体积/mm3 1 371.12±102.691 1 352.925±99.695 1 314.274±109.086 0.015*

注：连续变量组间比较采用单因素ANOVA;分类变量组间比较采用卡方检验。

*P< 0.05,说明差异有统计学意义。

2.2 脑灰质体积VBM分析结果

AD患者左侧中扣带回灰质体积与教育年限呈显著负相关,团块大小约291体素（FDR校正,P< 0.05）,其他脑区未见明显相关,见图1。

2.3 提取感兴趣区脑灰质体积值并分组与教育年限作相关性分析

轻度AD组,左中扣带回灰质体积与教育年限呈显著负相关（r=-0.637, P=0.006）,aMCI组左中扣带回灰质体积与教育年限呈显著负相关（r=-0.293, P=0.033）,而在HC、中度AD及重度AD组均无显著相关性,见表2及图2。
表2 左中扣带灰质体积值分组与教育程度的相关性
分组 HC (n=52) aMCI (n=57) 轻度AD (n=21) 中度AD (n=22) 重度AD (n=14)
左中扣带回体积与教育程度的相关性 r=-0.065
P=0.659		 r=-0.293*
P=0.033		 r=-0.637*
P=0.006		 r=-0.296
P=0.233		 r=-0.411
P=0.239

注：*P< 0.05,说明差异有统计学意义。

图1 AD患者脑灰质体积与教育程度的相关性

注：a~c显示与教育相关的脑区（左侧中扣带回）,FDR校正,P< 0.05; d为左侧中扣带回灰质体积与教育年限相关性分析的散点图。

图2 轻度AD组(A)与aMCI组(B)左中扣带回灰质体积与教育程度的相关性

2.4 相同认知水平下高低CR组间比较

在轻度及中度AD组CR+组左侧中扣带回灰质体积高于CR-组,差异具有统计学意义。在aMCI及重度AD组,差异无统计学意义,见表3。
表3 相同认知水平下CR+和CR-组的组间比较
aMCI(n=57) 轻度AD(n=21) 中度AD(n=22) 重度AD(n=14)
CR-(n=22) CR+(n=35) CR-(n=12) CR+(n=9) CR-(n=15) CR+(n=7) CR-(n=7) CR+(n=7)
年龄/年 64.79±6.57 68.46±8.22 66.58±5.66 70.22±7.68 69.27±7.36 62.86±9.33 63.71±7.34 72.14±12.13
性别（男/女） 9/13 17/18 6/6 3/6 5/10 3/4 2/5 3/4
MMSE 26.18±1.65 26.58±1.47 19.83±3.19 20.67±2.12 †*12（11-14） 17.43±1.72* 7.86±5.11 10.86±1.46
颅内总体积/mm3 1353.17±
97.12		 1352.59±
105.25		 1341.59±
95.19		 1314.34±
112.45		 1312.50±
98.90		 1290.83±
123.87		 1322.10±
123.65		 1286.79±
145.08
左扣带回灰质体积/mm3 0.51±0.05 0.48±0.06 0.51±0.04* 0.45±0.03* 0.50±0.04* 0.44±0.05* 0.44±0.05 0.431±0.04

注：符合正态分布连续变量数据采用独立双样本t检验,†表示数据不满足正态分布,采用非参数秩和检验;分类变量采用卡方检验及Fisher精确检验。

*P< 0.05,差异具有统计学意义。将aMCI与AD纳入认知损害组,并根据痴呆严重程度将AD分为轻、中、重组。依据教育年限中位数将患者分为高认知储备（CR+）组与低认知储备（CR-）组。在MCI、轻、中、重AD各组内,CR+分别与同组内的CR-相比较。

3 讨论

本研究发现高认知储备的AD患者能够耐受更加严重的左中扣带回体积萎缩,表明高认知储备可延缓AD进程,与既往研究相一致[14,17]。中扣带回由背侧中前扣带回、腹侧中前扣带回、中后扣带回组成。有研究表明背侧中前扣带皮层亚区与感觉运动网络、情感网络、认知网络显著相关;腹侧中前扣带皮层亚区与突显网络、感觉运动网络、情感网络、认知网络有正功能连接;中后扣带皮层亚区与感觉运动网络及感知-认知系统有联系[18]。由此可见左中扣带回与认知功能关系密切,其形态功能改变可能会引起认知改变,本研究也证实了发现左中扣带回是AD患者CR的相关脑区。
本研究中,具有同等认知能力的AD患者,CR水平高的患者对应着更为严重的病理状态,即教育年限越高,灰质体积越小,病理损害越重,证实了认知储备假说在AD中的作用[1,14⇓⇓ -17]。分层分析中我们发现在aMCI组与轻度AD组中都存在这种相关关系,这意味着在AD进程的aMCI及轻度AD期,认知储备可以发挥较好地抵抗AD病理的作用,尤其是在轻度AD期。但在HC组没有检测出相关性,可能是由于正常人中存在天花板效应,量程不足,不能体现出HC组受试者的真实水平;此外有研究发现,APOE ε4携带者早在中青年阶段大脑灰质网络已经发生了显著变化[19],说明认知正常的人群中亦可能存在混杂因素,导致未能检测出与教育程度的相关性。而在中、重度AD组中也未见这种相关关系,认为可能是阈值效应,即认知储备将在一定程度内抵抗疾病相关病理改变,干扰疾病的临床演变[16],而当疾病发展到某一水平即临界点时,CR将不再发生作用[14],这也提示我们在进行认知干预时应选择合理的时间窗,当疾病进展超过阈值时,认知干预将没有意义。本研究证实了CR对AD患者的保护作用,可以通过提高认知储备CR延缓AD进程,更为重要的是提示了AD的认知干预需要选择合理的时间窗,在轻度AD之前,采用适当的认知训练比如多做脑力活动、多进行脑部的锻炼、进行有氧运动等进行合理地预防,或许能够控制AD的发展,减轻AD带来的疾病负担,具有一定的临床指导和应用价值。
本研究为横断面研究,不能反映疾病在个体水平的发展过程;此外本文仅研究了CR对AD灰质结构的影响,而认知储备相关的功能、网络机制还不是十分明确。在以后的研究中,需要进一步扩大样本量并进行随访,以及从功能、网络机制等方面进行研究。

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