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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2019 , Vol. 2 >Issue 2: 392 - 397

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2019.02.015

Progress of apathy in Alzheimer's disease

  • SHU Jun ,
  • WEI Wenshi
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  • Department of Neurology, Huadong Hospital, Fudan University

Received date: 2019-01-07

  Revised date: 2019-04-01

  Online published: 2019-06-25

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Abstract

Apathy is the most common neuropsychiatric symptom in patients with Alzheimer's disease (AD). The presence of apathy has been related to decreased quality of life, greater caregiver distress. The article mainly reviews the research progress in this neuropsychiatric syndrome, focusing on its clinical characteristic, neuroimaging studies and treatment options.

Key words： Alzheimer's disease (AD); Apathy; Neuroimaging; Treatment

Cite this article

SHU Jun , WEI Wenshi . Progress of apathy in Alzheimer's disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2019 , 2(2) : 392 -397 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2019.02.015

认知功能减退和精神行为症状是阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的主要临床表现。虽然AD的研究主要集中在认知功能减退衰退方面,但AD相关的行为和神经精神症状在疾病进展过程中同样重要。常见的精神行为症状包括淡漠、抑郁、激越、妄想、睡眠障碍等,淡漠是这些精神行为症状中最常见和最持久的[1]。淡漠的核心特征是动机减退,常表现为不愿主动交谈、缺乏展开新活动的动机及对日常活动的兴趣减少等,与降低患者生命质量、增加照料者的负担相关[2-3]。本文主要综述AD淡漠临床表现、影像学特点及治疗等相关研究进展。

1 淡漠的定义

Marin首次指出淡漠是一种动机减少的综合征,且这种动机减少并非由意识水平下降、认知功能损害或情感障碍所导致;并将其临床表现分为3个方面：目的性行为减少、目的性认知活动减少和情感淡漠[4-5]。Levy等[6]认为淡漠应该是一种可以被人观察到的,可客观衡量的,与其他任何心理解释无关的综合征。因此他们建议将淡漠定义为一种自发行为和目的性行为减少的综合征。
淡漠的定义存在很多争议,为有利于淡漠的治疗、预后评估等相关研究进展,国际专家小组对淡漠诊断标准进一步完善,制定出目前公认的淡漠诊断标准[7]（见表1）,且已证实该诊断标准在AD等神经变性疾病中具有良好的信效度和医患接受度。
表1 淡漠综合征诊断标准[7]
淡漠患者的诊断需满足以下A、B、C、D 4项：
A 与患者以前的功能水平相比,患者出现与其年龄、文化不符的明显的动机缺失或减少,这一变化可由患者本人或其他人发现。
B 至少出现下述B1、B2、B3中的2组症状,症状持续至少4周,且在这段时间内经常出现该症状。
B1行为：
目的性行为缺失或减少,至少满足以下2种症状中的1种：
自发性行为：自发行为（如开始谈话、做基本的日常生活工作、主动参加社交活动、与人交流）的缺失。
反应性行为：环境刺激引起的行为反应（如对谈话的应答、参加社交活动）的缺失。
B2认知：
目的性认知活动的缺失或减少,至少满足以下2种症状中的1种：
自发性认知：对日常事务和新事物（如充满挑战性的任务、最近的新闻、社会机遇、个人/家人和社会事务）的主动关心和好奇心的缺失。
反应性认知：对日常事务和新事物（如发生在患者居所、邻里或社区的事情）引起的反应性关心和好奇心的缺失。
B3情感：
情感活动的缺失或减少,至少满足以下2种症状中的1种：
自发性情感：他人发现或本人自述的自发情感缺失（如主观感觉虚弱或情感缺失,或由他人发现情感迟钝）。
反应性情感：对正、负性刺激或事件的情感反应的缺失（如他人发现患者对令人兴奋的事件、个人损失、严重的疾病、充满情感的新闻,没有或仅有一点情感反应）。
C A项和B项的症状对患者的个人、社会、职业或其他重要领域的生活造成了具有临床意义的损害。
D A项和B项的症状并非由于下列原因造成：躯体疾病(如失明、失聪)、肢体残疾、意识水平下降或物质滥用(如药物滥用)。

2 AD淡漠的发病率

AD淡漠的发病率各家报告不一。最近一项纳入25项研究的荟萃分析报告显示,AD患者的淡漠患病率为19%~88%,平均患病率为49%[8]。Starkstein等[9]研究发现轻度AD的淡漠患病率是14%,重度AD的淡漠患病率是61%。Ballarini等[10]采用神经精神量表（neuropsychiatric inventory, NPI)评估淡漠,结果表明AD患者淡漠的发生率为67%[10]。Tunnard等[11]对111例AD患者及其护理人员进行了半结构化访谈,发现57%的AD患者伴有淡漠。Mori等[12]的研究报道AD患者淡漠的患病率为39.2%。AD患者淡漠的患病率在不同研究中的差异可能是由于各个研究采用的淡漠诊断标准、淡漠的评估工具不同所造成的。

3 AD淡漠的评估

对淡漠进行准确评估对临床工作和开展相关研究均至关重要,因为缺乏客观的评估工具,神经心理学量表仍是最重要的评估工具。目前已经有数种针对淡漠的评定量表,在内容、参考时间和目标人群方面有所不同[13]。其中可用于评估AD患者淡漠的量表有：

3.1 淡漠评价评定量表(apathy evaluation scale, AES)

该量表由Marin等[5]设计,由18个项目组成,评定过去4周内患者行为、兴趣、情感等18个项目,每条目分4等级,总分愈高,淡漠愈重。在AD患者、卒中患者和重度抑郁患者中均证实有良好的信度和效度。AES有三个版本：患者自评版本、照料者评定版本和临床医生评定版本。

3.2 淡漠评定量表(apathy scale, AS)

由Lueken等[14]将AES量表进一步简化得到,由10个项目组成。研究证实其与AES量表有很高的相关性（r=0.97）。

3.3 神经精神量表(neuropsychiatric inventory, NPI)

由Cummings等[15]设计,根据护理者对患者行为的看待来全面评估淡漠、抑郁、焦虑等12项神经精神障碍。其中评估淡漠的分量表由8个条目构成,评分范围0~12分,分数愈高,淡漠严重程度愈重。淡漠分量表是目前应用最广泛的临床淡漠评估量表。NPI量表中淡漠与抑郁是相互独立的检测项目,可有效区分淡漠与抑郁。但淡漠分量表不能从认知、情感、行为等多维度详细评估淡漠。

3.4 淡漠量表(apathy inventory)

由Robert等[16]在NPI量表的基础上设计得到,从情感迟钝、缺少主动性和兴趣丧失等方面评定淡漠表现。

3.5 维度淡漠分级量表(dimensional apathy scale, DAS)

是由Radakovic等[17]设计的一种新型淡漠测量方法,由三个分量表组成：执行力量表、情感量表和自发性行为/认知量表,每个分量表由8个条目组成,分别从情感、认知、执行等三个维度评估淡漠。

4 AD淡漠临床表现

淡漠在神经退行性疾病如AD、额颞叶痴呆、帕金森等普遍存在。淡漠的核心特征是动机减退,其主要的临床表现在Robert等[7]制定的淡漠综合征的诊断标准中被详细阐述（见表1）。淡漠既可以出现在早期AD患者中,也可出现在晚期AD患者中,并与疾病严重程度、认知功能损害和功能缺陷相关[18,19]。随着疾病进展,淡漠的患病率增加。AD患者的淡漠还常常和其他神经精神症状如抑郁、谵妄、妄想、睡眠障碍等同时存在。
最常与淡漠症状相混淆的是抑郁症状,两者有许多共同的表现,如社会活动减少、病理性心境恶劣、疲劳感、绝望感、启动性差、嗜睡等,且两者经常同时存在,因此区分二者存在一定难度,但也不是完全不可区分。如AD伴抑郁患者更容易表现为缺少洞察力、自我批评、有悲观和罪恶感等[20],有明显情感上的痛苦,表现为悲伤、流泪、无价值感和无助感、反复自杀的念头[21],而AD伴淡漠患者很少出现上述表现。
晚期AD患者经常发生谵妄,可能与AD疾病进展有关,也可能由其他原因造成。谵妄是指患者在很短的时间内快速出现注意力和意识状态的缺损,且呈现波动性。谵妄可分为活动亢进型谵妄(hyperactive delirium) 和活动低下型谵妄(hypoactive delirium)。活动亢进型谵妄多表现为情绪激动、易激惹、烦躁不安等,易于和淡漠鉴别;当谵妄表现为对周围环境缺乏兴趣,缺乏目的性行为和情感缺乏时称为活动低下型谵妄,与淡漠相似,不易鉴别,两者可能同时存在。当谵妄患者出现困倦、反应能力下降、嗜睡时提示患者可能合并淡漠[4]。

5 AD淡漠的发生机制

尽管淡漠是AD最常见神经精神症状,但AD淡漠发生的具体机制尚不清楚。神经生物学研究表明AD患者淡漠症状的出现或淡漠的严重程度可能与局部脑组织的结构改变或功能紊乱、神经病理和神经化学改变等相关。神经影像学研究表明AD淡漠的发生可能与额叶-皮层下环路如前扣带回皮层、眶额叶、前额皮层、基底节区等脑区皮质变薄或白质结构受损、局部脑血流量减少等相关[22]。有研究发现AD淡漠的发生与壳核多巴胺神经递质减少[23]、前扣带回的神经元纤维缠结增加[24]、额叶及前扣带回淀粉样蛋白增加[25]相关。总之AD淡漠的发生可能涉及额叶及皮层下一个或多个结构。

6 AD淡漠的影像学表现

近几年随着正电子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)、磁共振弥散张量成像 (diffusion tensor imaging, DTI)、功能磁共振(functional MRI, fMRI)等神经影像学技术在神经病学相关研究中的广泛应用,虽不能用于AD淡漠症状的诊断,但有助于从解剖学和功能影像学角度理解AD淡漠的发病机制。

6.1 MRI

结构MRI成像技术提示AD患者的淡漠可能与大脑特定结构的萎缩相关。Tunnard等[11]研究表明,与那些不伴淡漠症状AD患者相比,AD伴淡漠症状的患者左前扣带回尾部皮质、左眶额叶外侧皮质及左额叶上腹侧皮质明显变薄。Moon等[26]研究发现双侧前岛叶皮质萎缩与AD患者淡漠症状相关。Donovan等[27]研究纳入812例受试者并进行随访3年,研究显示随着时间的推移,淡漠症状发生率的增加与双侧下颞叶皮质变薄相关。

6.2 DTI

DTI利用组织中水分子的弥散特性来反映髓鞘紧密度和完整性等纤维束特性。Hahn等[28]首次使用基于纤维束的空间统计技术(tract-based spatial statistics, TBSS)分析白质结构完整性与AD淡漠的相关性。研究发现,AD淡漠组胼胝体膝部的各向异性值(fractional anisotropy, FA)显著低于AD不伴淡漠组,提示白质结构完整性受损与AD淡漠相关;研究还发现,AD淡漠组患者左侧扣带回、右上纵束、胼胝体、双侧钩状束的FA值均与其淡漠评估量表分值呈负相关,提示淡漠的严重程度可能与这些结构白质完整性受损程度有显著的相关性。上述白质微观结构改变可能是导致AD淡漠症状相关神经生物学改变的关键因素。

6.3 PET

最近的一项研究使用18F-氟脱氧葡萄糖-PET（18F-FDG-PET）来研究脑组织能量代谢与AD淡漠的关系,结果显示右侧前扣带回的代谢减低与AD淡漠相关[29]。体内淀粉样蛋白显像技术能够及时发现疾病早期的病理变化。一项采用11C匹茨堡化合物B-PET的研究显示在轻度到中度AD患者中,淡漠严重程度与右侧前扣带回、脑岛等脑区淀粉样蛋白沉积量呈正相关[12]。

6.4 fMRI

应用功能磁共振探索AD淡漠与脑网络功能连接改变的关系的研究较少。赵弘铁等[30]对13例AD患者进行任务状态下功能磁共振研究,发现有淡漠的AD患者在“悲伤-中性”刺激条件下大脑激活减少主要体现在双侧杏仁核,与不伴有淡漠的AD患者相比存在差异。Balthazar等[31]研究未发现淡漠与脑网络功能连接相关。这些研究的样本量都较少,且都是横断面研究,未来需要更大样本量的横断面和纵向研究来进一步阐明脑网络功能连接和淡漠之间的联系。

7 AD淡漠的治疗

目前仍没有专门针对AD患者淡漠症状的治疗药物,但许多针对改善AD认知和精神行为的药物在改善AD的淡漠症状方面显示了一定的疗效。
胆碱酯酶抑制剂(ChIs)可以提高AD患者的胆碱神经功能,研究发现ChIs对AD神经精神症状有适度的改善。Lopez等[32]对96例轻中度AD患者口服多奈哌齐治疗,共维持12周,剂量为前6周5 mg/d,后6周10 mg/d,结果显示治疗组患者的NPI量表的淡漠分量表分数显著改善。多奈哌齐不仅可以改善AD患者的淡漠症状,还可以降低AD患者淡漠的发生率。Waldemar等[33]进行一项随机、双盲、对照试验的研究,对286例轻中度AD患者口服多奈哌齐治疗,剂量为10 mg/d,连续服用24周,结果发现与对照组相比,口服多奈哌齐组AD患者淡漠症状的发生率明显降低。
哌醋甲酯是一种增加大脑中儿茶酚胺（包括多巴胺）的药物。Padala等[34]进行了一项针对哌醋甲酯的双盲随机安慰剂对照试验,试验组和对照组各30例轻度AD患者。哌醋甲酯的剂量为第1周时,每次5 mg, 1天2次,分别在早上和下午3点之前服用;第2周开始,每次10 mg, 1天2次,服用时间同前,安慰剂组安慰剂服用剂量和服用时间同上,共治疗12周。在治疗4、8和12周后发现哌醋甲酯组患者的淡漠症状有适度的改善。在第12周时,与安慰剂组相比,哌醋甲酯组在认知、功能状态、照顾者负担等方面也有较大的改善,而且治疗组和安慰剂组的不良反应没有明显差异。
其他的一些药物如银杏叶提取物[35]、美金刚[36]等对改善AD淡漠症状也可能有效。
在非药物治疗方面,研究显示一对一活动、多感官刺激环境疗法、认知康复训练、音乐疗法等可有效改善AD淡漠。Sanchez等[37]纳入32例严重痴呆患者,并将其分为多感官刺激环境组、一对一活动组、对照组共三组。多感官刺激环境组和一对一活动小组在16周内每周参加2次30 min的训练。研究发现,和对照组相比,感官刺激环境组和一对一活动组的精神症状均有所改善。Ohmana等[38]研究发现,长达12个月、每周120 min的运动计划对NPI测量的任何症状（包括淡漠）无显著影响。但该研究NPI的基线平均得分较低,使得研究结果可能存在低限效应。
淡漠往往和其他精神行为症状共存,因此联合药物治疗和个体化的非药物治疗是未来治疗AD淡漠的重要途径。

8 结语

综上所述虽然AD淡漠的诊断标准及测评工具正在不断完善,可以从多维度对淡漠进行评估,但是这些量表受主观因素影响较大,未来需要研发更客观的淡漠评估技术以促进该领域的进一步发展。神经影像学的进步可帮助更好地理解AD淡漠发病的相关机制,寻找潜在的治疗靶点,为药物研发奠定基础。

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