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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 4: 306 - 309

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.010

Research Articles

A Family with frontotemporal dementia due to MAPT gene mutation

  • CHEN Chun-chun ,
  • ZHU Fei-qi
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  • Cognitive Impairment Ward of Neurology Department,The Hospital of Luohu District, Shenzhen, Guangdong 518000,China

Received date: 2021-08-02

  Revised date: 2021-09-15

  Online published: 2021-12-25

Fold

Abstract

Objective: To report a family with frontotemporal dementia (FTD)due to microtubule-associated protein tau (MAPT) gene mutation diagnosed by whole exon sequencing. Methods: The family history, neuropsychological assessment, neurological examination, radiological, and genetic findings were summarized．Results: The proband is a 58-year-old male, whose father and elder sister both died due to dementia at the age of over 60. He developed the age of 56 and presented with temper change, memory loss, reckless behavior, lack of compassion, repetitive movements and overeating, without body movement symptoms. The symptoms progressed gradually and was worsened after the treatment of donepezil. Brain MRI showed atrophy involving the bi—lateral frontal and temporal lobes, specially on the right side. By whole exon sequencing．the proband was found with the c．902C>T mutation in exon 9 of the MAPT gene, at position 301 resulting amino acid proline(P)instead of leucine(L)．Conclusion: This family is diagnosed as frontotemporal dementia due to MAPT gene mutation.

Key words： Frontotemporal dementia; family disease; MAPT gene

Cite this article

CHEN Chun-chun , ZHU Fei-qi . A Family with frontotemporal dementia due to MAPT gene mutation[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(4) : 306 -309 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.04.010

早发型痴呆（early-onset dementia, EOD)的患者一般在65岁以下已经出现明显的痴呆临床表现[1]。有报道显示,与晚发型痴呆相对比,早发型痴呆更为重要的一个病因是基因因素。早发型痴呆可由阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)等神经变性脑疾病引起[2]。额颞叶痴呆是一种隐匿起病、进展性的神经变性疾病,在早发型痴呆中的发病率仅次于阿尔茨海默病,临床特点主要表现为进行性行为改变、额叶执行功能损害和（或）语言障碍[3]。FTD 分为3种主要临床类型：行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant of frontotemporal dementia,bvFTD）、语义性痴呆（semantic dementia, SD）和进行性非流利性失语症（progressivenon-fluentaphasia,PNFA）。FTD病理特征主要为选择性的额叶和/或颞叶进行性萎缩。我们发现1例经基因确诊的额颞叶痴呆家系,现将其临床表现、遗传家族史、神经系统查体、神经心理评估、影像学特征及基因检查结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

对罗湖区人民医院神经内科老年性认知障碍科门诊1例早发型痴呆患者的临床资料进行收集,包括个人基本情况,现病史,既往史,家族史等,并进行详细的神经系统体格检查。

1.2 神经心理检查

该患者抗拒就医,无法完成神经心理检查。

1.3 常规检查

该患者抗拒就医,此次就诊中无法配合相关检验及头颅影像学等检查,收集其在2019年8月、2020年6月及2020年10月外院的头颅磁共振资料。

1.4 基因检测

抽取该患者及其女儿外周血的基因组DNA,将DNA打断构建基因组文库,通过芯片对目标基因编码区及邻近剪切区的DNA进行捕获和富集,最后使用高通量测序平台进行突变检测。

2 结果

2.1 临床资料

患者为男性,58岁,河南籍人,教育局公务员,平常性格内向,不爱说话,爱生闷气,对工作认真负责,工作压力较大。因“脾气改变2年余”于2021年4月在我科门诊就诊。患者2年余前无明显诱因出现性格改变,容易发脾气,旁边的人如果说了不喜欢听的话就不顾场合攻击对方,伴有记忆力下降,叫不出老同学以及熟人的名字,经常叫错水果的名称,重复说同一件事情。近几个月开始出现记忆力下降加重,搞不清大小和长短,分不清年月,分不清白天和黑夜,吃饭不知饥饱,刚吃完饭就说没吃过饭,一直跟家人要求进食,搞不清冷热,夏天穿厚衣服,冬天穿薄衣服,经常到处翻找衣服,不断穿衣服。对家里事情漠不关心,对既往感兴趣的东西失去了兴趣。生活完全无法自理,需依靠家人照顾,曾经自行将大便抠出来并弄得家里到处都是。无肢体运动障碍,无幻觉,无震颤。曾在当地医院诊断“阿尔茨海默病”,予多奈哌齐、美金刚、艾地苯醌、阿托伐他汀和拜阿司匹林治疗,患者脾气更加暴躁。既往史：有高血压病史20余年,长期口服“缬沙坦”控制血压治疗。有吸烟史30余年,已戒烟2年。家族史：其父亲和姐姐均有痴呆症状,均于60多岁死于痴呆,其母亲尚在,无痴呆病史,另有两兄弟、两姐妹均无痴呆表现。其1子1女均体健（图1）。查体：BP 120/80 mmHg,患者神志清楚,抗拒就医,对答不切题,语言流利,词不达意,言语缺乏逻辑性,命名错误,无法配合认知功能评估,四肢肌力5级,肌张力正常,无肌肉萎缩。
图1 家系图谱

Fig.1 Pedigree of the Family

2.2 影像学检查

2019年8月、2020年6月及2020年10月外院的头颅MRI均提示双侧额颞叶萎缩,右侧明显,见图2。
图2 患者头颅MRI

Fig.2 Cranial MRI of the case

Note:（1A,1B and 1C）Aug.2019,(2A,2B and 2C) Jun.2020,(3)Oct.2020 coronal MRI showing atrophy involving the bi—lateral frontal and temporal lobes,specially on the right side

2.3 基因学检查

该患者存在MAPT基因第9号外显子c.902C>T杂合错义突变,导致第301位氨基酸密码子编码的脯氨酸P替换为亮氨酸L,即p.P301L（图3）。该突变为既往已证实的致病突变。APOE基因检测为3/3型。患者女儿未携带该位点的基因突变（图4）,APOE基因检测为3/4型。
图3 患者的突变序列图

Fig.3 Gene mutation sequence diagram of the case

图4 患者女儿基因测序图

Fig.4 Gene mutation sequence diagram of the daughter

2.4 诊断

根据上述临床表现及辅助检查结果,本患者确诊为额颞叶痴呆。

3 讨论

在额颞叶痴呆中,行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）为最常见的临床亚型。其特征临床表现为人格改变、认知功能和社会行为进行性减退,即饮食习惯改变、去抑制、冷漠、缺乏同情、出现刻板行为、口欲亢进、执行障碍合并记忆及视觉功能障碍等。BvFTD早期症状复杂多样,容易误诊,经常被诊断为精神疾病或者阿尔茨海默病等。本例患者于56岁隐匿起病,属于早发性痴呆,以性格脾气改变、记忆力下降为首发症状,先后出现性格脾气改变、记忆力下降、行为鲁莽、缺乏同情、重复动作、口欲亢进等症状,无肢体运动症状,病情逐渐进展,治疗上对多奈哌齐不敏感,就诊时病情较重已无法配合体格检查及神经心理检测,头颅MRI提示双侧不对称性额颞叶萎缩,以右侧为著,根据以国际行为变异型FTD标准联合会2011新版bvFTD 的诊断标准及我国2014年《额颞叶变性专家共识》的诊断标准[4,5],本例患者符合bvFTD 的临床诊断标准。基因检测证实存在MAPT基因c.902C>T杂合错义突变,从基因水平上进一步明确诊断。
目前FTD 的发病机制和病因十分复杂,尚未完全明确,但研究表明其与遗传因素密切相关。目前已经证实7 种单基因突变可导致FTD,包括位于9p13.3 上的VCP（valosin-containing protein）基因、17q21.2 上的MAPT （microtubule- associated protein tau ）基因、17q21.32 上的GRN（progranulin）基因、3p11.2 上的CHMP2B（charged multivesicular body protein 2B）基因、16p11.2 上的FUS（fused in sarcoma）基因、1p36.22上的TARDBP（transactive response DNA- bindingprotein）因、9p21.2 上的C9ORF72（chromosome 9 openreading frame 72）基因[6]。其中微管相关蛋白-tau(microtubule—associated protein tau,MAPT)基因是FTD 最常见且最早发现的致病基因之一[7, 8] 。MAPT基因是一种编码tau蛋白的基因。MAPT 基因突变通过多种机制导致神经变性病变。基因突变导致Tau 蛋白与微管的结合能力下降,因此Tau 蛋白沉积增多,从而使未结合的Tau 蛋白聚集[9]。据报道,某些MAPT 基因突变也可与帕金森病、阿尔茨海默病、进行性核上性眼肌麻痹、皮质基底节变性综合征、肌萎缩侧索硬化有关[10⇓⇓-13]。
MAPT 突变所致的FTD 临床表型具有异质性,常见的行为症状包括去抑制、强迫行为和刻板重复动作。与其他基因突变所致的FTD相比较,淡漠较为少见[14]。MAPT 基因突变还表现为帕金森样的运动障碍,可在精神行为异常症状出现之前、之后或同时出现[15]。有研究报道,有些MAPT 基因突变患者以记忆力下降为主要症状,这很容易误诊为阿尔茨海默病[16]。该突变所致的FTD患者头颅MRI 检查常提示为显著的不对称性的额叶、顶叶和颞叶萎缩[17]。
据AD/FTD 数据库显示,到目前为止发现44 种MAPT基因的致病突变,共累及134 个家系,其中较常见的一种就是P301L突变,目前共累及 32 个家系（http://www.molgen.vib-ua.be/ADMutations）。孙雅静[18]于2019年报道1例 MAPT基因 P301L突变家系,该家系同为河南籍,起病年龄为47~63岁,其父63岁起病,6年后去世,其大姐59岁起病,4年后去世。先证者47岁起病,临床表现主要为精神行为异常、重复言语、执行功能减退等认知功能减退,未见帕金森病症状。家系内患者临床表现一致,均以行为变异型FTD(bv-FTD)为主要临床表型,无帕金森表现。MRI 显示不对称性额颞叶萎缩,以左侧为著。FDG—PET 代谢成像显示对应额颞叶区域代谢降低,基底节可见轻度代谢减低。神经心理学检查MMSE：9／30分,CDR：3分,NPI：21分,MES：29／100分。此例家系与我们报道的这例家系临床表现十分相似,且同为河南籍人,但此例家系的先证者主要为左侧额颞叶萎缩为著,而我们报道的这个先证者则以右侧额颞叶萎缩为著。我们报道的这例MAPT基因P301L突变为中国的第4例[18]。目前中国报道的4例P301L突变均表现为bv-FTD表型,均无帕金森样的症状。
有研究表明,多奈哌齐不仅无法改善bv-FTD患者的认知功能,且容易使其不恰当的行为及刻板行为进一步加重[19]。此例患者也是在多奈哌齐治疗后出现精神行为症状加重。因此,不推荐使用胆碱酯酶抑制剂来减缓bv-FTD患者的认知功能下降[20]。
但我们对此例家系的研究存在一些不足：由于患者无法配合检查,缺乏神经心理测试等检查结果的详细资料,且对该患者随访的时间较短,对于疾病的演变等均未得知。其次,该家系的其他患者均去世且家系中大部分成员不在本地,未完善家系中其他成员的相关检查,对该家系中的基因突变携带者仍未明确。
综上所述,额颞叶痴呆临床表现具有高度异质性,因此诊断方面存在一定的难度,且容易误诊,目前神经心理测试、生物标志物以及基因检测等可协助明确诊断。对于临床上高度怀疑FTD的患者,在详尽了解病史和家族史、详细准确的体格检查以及神经心理测试的同时,还应尽早完善基因检测,以达到早诊断、早治疗的效果。若确诊为家族性的FTD,应尽可能对家系中的其他成员完善基因检测,以指导下一代的生育。

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