患者,男性,72岁,高中文化,右利手。主因“进行性记忆力下降、行动迟缓4年余,双侧肢体震颤1年余”入院。既往史：抑郁症5年,服用舍曲林50~100 mg/qd;高血压病4年,服用氯沙坦钾100 mg/qd。个人史：无酗酒。吸烟20支/日×40年,爱喝浓茶。家族史：其姐有痴呆症。现病史：入院前4年出现记忆力下降,主要对近事遗忘突出、行动迟缓,未予诊治,症状逐渐加重,入院前3年因记忆力下降明显、双下肢迈步费力,动作更加缓慢就诊。患者表现为对近事远事均有遗忘,主动语言变少,难以处理复杂的问题,对周围的事漠不关心,当时无明显震颤,存在便秘,查头MRI示脑室枕角扩大（见图1）,MMSE评分19分,予美多巴125 mg/tid,金刚烷胺1片/bid,多奈哌齐5 mg/qd;2年前,记忆力下降更加明显,远近记忆均受损,不认识常走的路,出现大小便失禁,MMSE评分12分,安理申加量为10 mg/qn;入院前1年,出现右上肢静止性震颤,震颤逐渐累及右下肢及左侧肢体,未予诊治;入院前4个月,因双侧肢体震颤逐渐加重,日常生活不能自理,记忆力严重下降,部分记忆力丧失及睡眠障碍再次就诊,加用美金刚5 mg/qd,美多巴加量为187.5 mg/tid,加用普拉克索25 mg/tid,佐匹克隆7.5 mg/qn,舒乐安定2 mg/qn;入院前1个月,睡眠差,双下肢震颤加重,加用米氮平22.5 mg/qn,美金刚加量为10 mg/qd,继续多奈哌齐10 mg/qn,美多巴调整为187.5 mg/qid,普拉克索调整为37.5 mg/qid;因肢体震颤控制不理想,拟行脑深部电刺激器植入术(deep brain stimulator, DBS)治疗收入院。

体温36.7℃,心率70次/min,呼吸21次/min,血压125/85 mmHg,神清,构音障碍,双瞳等大等圆,光反应(+),眼动不配合,面部表情少,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,颈抗,四肢肌力Ⅴ级,右上肢肌张力略高,余肢体肌张力明显增高,四肢不自主颤动,以双下肢为著,感觉共济检查不合作,四肢腱反射++~,病理反射未引出。MMSE评分7分,统一帕金森病评定量表(UPDRS) 136分,帕金森Hoehn-Yahr（修正）分级量表5期,39项帕金森病生活质量问卷(PDQ39) 121分,贝克抑郁量表(BDI) 29分,汉密尔顿焦虑量表(HAMA) 28分,冻结步态(FOGQ) 22分,噪音障碍指数(VHI) 75分,帕金森非运动症状评价量表(NMSS) 70;72,匹兹堡睡眠质量指数(PSQI) 11。血常规、凝血四项、心肌酶、肝功能、肾功能、血糖、电解质、梅毒抗体、同型半胱氨酸、甲状腺功能、血脂正常,叶酸3.39 ng/ml,低于正常。头MRI示左侧基底节区软化灶,脑萎缩,海马萎缩分级MTA=3,脑白质稀疏,幕上脑室扩张（见图2）。PET/CT示双侧额叶、颞顶联合区及颞叶皮层局限性片状放射性分布减低,考虑神经变性型痴呆（AD可能）,左侧基底节区软化灶,脑萎缩,脑白质稀疏,幕上脑室扩张（见图3,图4）。腰穿放液试验：(-),（见表1）。左旋多巴冲击试验：口服美多巴375 mg,UPDRS评分最大改善率58%。行立体定向脑深部电刺激器植入术（DBS,双侧STN核）治疗,术后患者震颤明显改善,他人搀扶下可以自行行走,UPDRS评分81分,睡眠有所改善,认知功能改变不明显,MMSE评分8分。

该患者记忆力下降、行动迟缓进行性加重,且存在快速进展、难以控制的四肢震颤,拟行立体定向脑深部电刺激器植入术(deep brain stimulator, DBS),需要首先考虑患者的诊断问题。该患者隐匿起病,进行性痴呆,存在多个认知域的损害,无明显精神行为异常,无幻觉,无明显的症状波动,依据2019年修订的NINCDS-ADRDA标准,首先考虑阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)。该患者存在诊断AD的核心症状：记忆障碍,MMSE评分7分,生活能力下降,ADL20分（满分100分）;存在如下支持症状：MRI提示内颞叶萎缩,MTA=3;PET/CT提示双侧颞叶糖代谢减,符合AD的诊断标准。但患者诊断AD,需把如下两个问题解释清楚：其一,就AD而言,症状进展过于快速。众所周知,AD是认知障碍中最常见的一种,全世界AD的患病率在4000万人以上。一般来说,其病程缓慢进展^[1]。然而,随着对AD研究的深入,越来越多的证据表明临床表型和进展率存在变异性^[2⇓-4],因此提出了快速进展型AD (rapidly progressive form of AD, rpAD)的概念。rpAD的临床定义各研究不尽相同：①MMSE评分年下降5分以上^[5,6]或②半年内MMSE下降4分以上^[3]可以诊断rpAD。有研究认为造成rpAD的原因与APOE基因的不同多态性以及淀粉样蛋白ß42的不同构象特征有关^[4]。该患者1年内MMSE评分从19分下降到12分,MMSE评分年下降7分（>5分）符合rpAD的诊断标椎,所以我们考虑该患者有rpAD的可能。其二,如何解释该患者合并的锥体外系症状?有研究认为锥体外系症状,如强直、迟缓、姿势障碍是AD患者常见的临床特征。AD患者锥体外系症状的患病率在轻度阶段约为12%,到疾病晚期达92%,以运动迟缓和僵硬常见。65岁以上发病的患者可以同时表现出AD和PD的临床特征。18%~85%的尸检确诊的AD患者发生了伴有路易小体形成的黑质变性,提示AD与PD同时存在的病理机制^[9]。锥体外系症状的存在并不一定意味着PD的存在。在一些存在锥体外系症状且尸检证实的散发性AD患者中,并未发现路易小体,甚至黑质结构没有任何异常,包括路易小体的形成,其发生锥体外系症状的机制尚不清楚,其可能原因：有锥体外系症状的AD患者黑质的神经原纤维缠结比无锥体外系症状的AD患者多。那么,该患者是否合并PD呢?该患者有帕金森综合征的症状及体征^[10],多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答,支持PD的诊断,但该患者存在明确诊断PD的警示征象：在发病5年内出现快速进展的步态障碍,需要规律使用轮椅,不符合典型PD的诊断标椎。近年有学者提出了非典型帕金森氏病的概念^[9],快速进展也是其诊断标准之一。该患者虽然PET/CT提示双侧额叶、颞顶联合区及颞叶皮层局限性片状放射性分布减低,考虑神经变性型痴呆（AD可能）,但因为种种原因未能行多巴胺转运体PET/CT检查,亦未能行PD相关基因检测,其锥体外系症状尚不能除外PD的可能。所以,我们认为该患者诊断考虑快速进展的AD合并非典型帕金森氏病的可能性更大。该患者存在认知障碍,影像上提示脑室系统扩大,腰穿放液试验(-),可以除外合并正常颅压脑积水的可能。

这个患者是否适宜行DBS治疗呢?依据《2020中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》,该患者有明显的锥体外系症状,对左旋多巴反应良好;有明显的运动并发症,如冻结步态及不定期的开关现象;存在药物无法控制的震颤,这些均符合DBS适应症。但是该患者有明显的认知功能障碍为DBS手术禁忌症。那么,这个患者应该行DBS治疗吗?考虑到患者的左旋多巴冲击试验UPDRS评分改善率达到58%,患者的锥体外系症状、特别是震颤严重地影响着患者及家属的生活质量,给家属带来了沉重的心理负担,家属迫切要求行DBS手术。在与患者家属充分沟通的前提下,经我院帕金森多学科协作组慎重讨论后,予以患者DBS（双侧STN核）治疗,术后患者震颤明显改善,他人搀扶下可以自行行走,家属非常满意,术后3个月随访,UPDRS评分59分,MMSE评分8分。从该患者的治疗中,我们体会到遵循指南基础上的个体化治疗原则可能是患者更大获益的良方。

该病例给我们提出的另一个思考就是抑郁症在其发生及发展中的作用。该患者在出现记忆障碍及运动障碍之前存在明确的抑郁,虽然抑郁症和神经系统退行性疾病是两种不同的临床实体,但是抑郁有可能是神经变性疾病最早的表现之一,尤其是AD^[10]和PD^[11],有研究提出AD患者的抑郁率可高达90%,PD患者的抑郁率可高达50%^[12]。因此,当患者出现抑郁症状时,要对患者进行仔细的临床评估,避免错过AD等神经系统变性疾病的早期诊断和治疗。