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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 2: 145 - 155

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.02.013

Summarize

Cell to cell transmission of misfolded tau protein in neurodegenerative diseases and possible therapeutic strategies

  • ZHANG Bin , 1 ,
  • ZHANG Ying 2 ,
  • WANG Jun 2
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  • 1 Center for Neurodegenerative Disease Research, University of Pennsylvania, School of Medicine Philadelphia, Pa 19104 USA
  • 2 The Institute of Biology and Bioengineer, School of Science, Beijing Jiao Tong University, Beijing 100044, China

Received date: 2021-01-10

  Revised date: 2021-03-15

  Online published: 2021-06-25

Fold

Abstract

The aggregation of misfolded pathogenic proteins in the brain is a common characteristic in most neurodegenerative diseases, such as misfolded pathogenic Aβ peptides and hyper-phosphorylated tau proteins in Alzheimer's diseases (AD), α-synuclein in Parkinson's diseases (PD), TDP43 proteins in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration (FTD), and polyQs in Huntington's disease (HD). These different misfolded pathogenic proteins have been reported to be transmitted from one brain area to broad brain regions and cause neuronal dysfunction directly or indirectly. In this review, the tau protein is used as an example to review mechanisms of aggregation, transmission and possible therapeutic strategies for neurodegenerative diseases. The potential therapeutic strategies in the treatment of these tau neurodegenerative diseases are proposed. Hope this review can help clinic doctors and research scientists easily to understand the tauopathy on basic science and recent research progress in a short time.

Key words： Alzheimer's disease; tau protein; transmission; cortical basal degeneration; progressive supranuclear palsy; Pick's disease

Cite this article

ZHANG Bin , ZHANG Ying , WANG Jun . Cell to cell transmission of misfolded tau protein in neurodegenerative diseases and possible therapeutic strategies[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(2) : 145 -155 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.02.013

1 引言

近年来tau蛋白的研究在各方面都取得了明显的进展。Weingarten 等在1975年首先提纯并鉴定了tau蛋白(或τ蛋白),证实其为微管组装所必需的热稳定微管相关蛋白(microtubule associate protein, MAP) [1,2]。之后,tau 蛋白被定性为本质上无序的蛋白质 (Intrinsically disordered protein, IDP) [3] 即缺乏固定或有序三维结构的蛋白质。tau蛋白主要分布在中枢神经系统的神经元中,在星形胶质细胞和少突胶质细胞中仅有非常低的水平[4]。tau蛋白的主要功能是促进和调节微管的稳定性。tau蛋白是多种微管稳定蛋白的一种,其它微管相关蛋白(MAP)也具有类似的功能,所以当小鼠的tau基因被敲除以后,小鼠大脑发育并未检测出异常, 这是因为其它类型的微管相关蛋白对tau缺乏的代偿[5]。tau蛋白是高度可溶的微管相关蛋白,这些蛋白质主要存在于神经元轴突中。正常的tau蛋白靠它的微管结合位点与微管蛋白结合, 达到稳定微管的作用。但当tau蛋白过度磷酸化后,脱离与微管的结合,形成细胞内的tau蛋白纤维聚集体,称为神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs) 。近年来,在大量的神经变性疾病脑中发现具有tau蛋白的类似神经原纤维缠结的病理改变 (表1),吸引了越来越多的科研工作者的兴趣并进行了广泛深入地研究。
表1 大量的神经变性疾病含有tau蛋白病理改变

Tab.1 Many neurodegenerative diseases contain tauopathies

神经变性疾病（中文） 神经变性疾病（英文）
阿尔茨海默病 Alzheimer's disease (AD)
皮克氏病 Pick's disease (PiD)
皮质基底节变性 Cortical basal degeneration (CBD)
进行性核上性麻痹 Progressive supernuclear palsy (PSP)
帕金森氏病 Parkinson's disease (PD)
嗜银颗粒病 Argyrophilic grain disease (AGD)
特发性脑干神经元染色
质溶解		 Idiopathic brainstem neuronal chromatolysis (IBNC)
拳击手痴呆症 Dementia pugilistica
唐氏综合症 Down syndrome
朊病毒疾病 Prion diseases
肌萎缩侧索硬化症/帕金森氏症 - 痴呆综合征 Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex(ALS/PDC)
弥漫性神经纤维缠结伴钙化 Diffuse neurofibrilary tangles with calcification
染色体-17相关的额颞叶痴呆/帕金森氏综合征（FTDP-17） Frontotemporal dementia/parkinsonism linked to chromosome-17 (FTDP-17)
亚急性硬化性全脑炎 Subacute sclerosing panencephalitis
神经纤维缠结型阿尔茨海默病 Tangle-predominant Alzheimer's disease

2 微管相关蛋白tau基因和tau蛋白同种亚型

tau蛋白基因位于成人染色体17q.31上, 因tau蛋白稳定微管的功能故称为微管相关蛋白(Microtuble associate protein, MAP)。tau基因 (tau gene, MAPT) 在DNA转录形成mRNA的过程中, 单个tau蛋白基因交替剪接形成六种不同的mRNA, 继而翻译表达为六种不同的微管相关蛋白tau的同种异构亚型 (isoforms) (图1) 。
图1 人类微管相关蛋白tau基因(MAPT)和tau蛋白的同种亚型

Fig.1 Human microtubule associated protein tau gene (MAPT) and tau protein isoforms

这六种不同的微管相关蛋白tau同种异构亚型彼此不同是取决于是否含有, (1) 在N-末端的29个氨基酸的插入物 N1; (2) 或N-末端的58个氨基酸的插入物 N2; (3) 或由外显子10编码的31个氨基酸的微管蛋白质结合序列E10。由于不同tau疾病含有不同的微管相关蛋白tau异构体,这六种微管相关蛋白tau同种异构亚型可以再分为两组,每组含三种同种异构亚型,即包括具有三个串联重复的微管蛋白结合序列 (3 Repeat tau, 3R tau) 和四个串联的重复的微管蛋白结合序列 (4 Repeat tau, 4R tau) [6] 。3R tau 蛋白包括 N0, N1, N1N2, 不包括由外显子10编码的31个氨基酸重复的微管蛋白结合序列E10; 4R tau包括 N0, N1, N1N2,但含有由外显子10编码的重复的微管蛋白质结合序列 E10 (图1) 。微管相关蛋白tau基因和tau蛋白同种亚型的研究非常有助于进一步研究不同的tau病变的发病机制和治疗策略。

3 tau病变相关的疾病

到目前为止,已报道大量的神经变性疾病脑中都含有tau蛋白的病理改变(表1)。当天然的非折叠的微管相关蛋白tau蛋白变得过度磷酸化时 [7],在细胞内会形成错误折叠的不溶性的丝状结构,统称为tau病变(tauopathies, 表1) [8, 9] 。tau的不溶性丝状结构在神经细胞体中称为神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT),在轴突中称为神经毡细丝 (neuropil thread, NT),和在细胞外Aβ斑块周围称为神经纤维斑块样tau聚集体 (neuritic plaque-like tau, NP) 。而tau的不溶性丝状结构在星形胶质细胞胞体中称为簇状星形胶质细胞(tufted astrocytes),在星形胶质细胞突起里称为星形胶质细胞斑 (astrocytic plaques),在少突胶质细胞中称为线圈体 (coil bodies)。
阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 是最常见的神经变性疾病。在AD脑中,已确定含有全部3R和4R tau亚型[10,11]。多项报道已证实进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP),皮质基底节变性(corticalbasal degeneration, CBD)和嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease, AGD)[12⇓⇓~15]主要含4R tau, 但在皮克氏病(Pick's disease,PiD)只有3R tau亚型[16](表2)。其它tau蛋白病的类型还有待确定。常用的实验动物野生型小鼠 (wild type, WT)只含4R tau。tau蛋白本质上的无序性和同种亚型的多样化可能是不同tau蛋白疾病具有其独自特征的基础。
表2 主要tau病变疾病的特点

Tab. 2 Main characteristics of tauopathies

疾病名称 tau的类型 tau病变 其它病变
阿尔茨海默病 Alzheimer's disease (AD) 3R & 4R 双股螺旋丝 paired, helical twisted filaments (神经原纤维缠结, neurofibrillary tangles, NFT) Beta-淀粉样蛋白 (老年斑, senile plaques)
皮克氏病 Pick's disease (PiD) 3R 随机丝 random filaments (Pick小体, Pick's body)
皮质基底节变性 Cortical basal degeneration (CBD) 4R 丝 filaments (白质神经纤维索 white matter threads, 星形胶质细胞斑块 astrocytic plaques, 气球状神经元 ballooned neurons)
进行性核上性麻痹 Progressive supernuclear palsy (PSP) 4R 直丝 straight filaments
(球状神经原纤维缠结 global NFT, 簇绒星形胶质细胞 tufted astrocyte, 少突胶质细胞的盘绕小体, oligodendrocyte coil body)
帕金森氏病 Parkinson's disease (PD) 3R & 4R 双股螺旋丝 Paired helical filaments a突触核蛋白[路易体, Lewy bodies (LB), 路易神经纤维 Lewy nurites (LN)]
嗜银颗粒病 Argyrophilic grain disease (AGD) 4R 丰富的神经毡颗粒 abundant neuropil grains (tau)
特发性脑干神经元染色质溶解 Idiopathic brainstem neuronal chromatolysis (IBNC) 3R 在神经元和胶质细胞中含有过度磷酸化tau病变

4 神经变性疾病的共同特点

大量研究发现, 多数神经变性疾病有一个共同特征,即这些疾病特有的蛋白质形成富含β-折叠的淀粉样蛋白聚集体的沉积。淀粉样蛋白是蛋白质的聚集体,折叠成一定的形状,允许该蛋白质的许多拷贝排列聚集在一起,形成原纤维。 大多数神经变性疾病的错误折叠的蛋白质聚集在大脑中[17],比如,在AD脑中,Aβ肽沉积在老年斑中[18],而过度磷酸化的tau蛋白聚集在神经原纤维缠结里[19];在帕金森病脑中,磷酸化的α-突触核蛋白[20]聚集在路易体和路易神经纤维里;泛素化的TDP-43蛋白[21]聚集在额颞叶变性(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)的脑或脊髓细胞中;而富含多聚谷氨酰胺(polyQ)亨廷顿蛋白包涵体聚集在脑内神经元核内和营养不良性神经元的突起中[22]。 明显的是,除了TDP-43是颗粒状之外,大多数这些成熟的病理性聚集体是直径为8~20nm的具有β-折叠形态的丝状结构,并且可以用硫黄素或刚果红着色(表3)。 这些错误折叠的病理蛋白质从开始时的一个局部区域形成,然后扩散到脑部的多个区域[23]。这些蛋白质聚集体被认为是直接或间接引起神经元功能障碍的原因,目前尚不清楚这些聚集体/包涵体为何以及如何在不同疾病中形成,这里将回顾错误折叠的病理tau蛋白这一领域的研究,以及治疗这些神经变性疾病的可能的治疗策略。
表3 不同神经变性疾病中不同病理蛋白质聚集体

Tab.3 Various pathological protein aggregates in different neurodegenerative diseases

病理蛋白液 聚集体 神经变性疾病
tau蛋白

Beta-淀粉样蛋白		 双股螺旋丝 paired, helical twisted filaments (神经原纤维缠结, neurofibrillary tangles, NFT)
老年斑, senile plaques		 阿尔茨海默病
Alzheimer's disease (AD)
tau 蛋白 球状神经原纤维缠结,簇状星形胶质,卷曲体 globose NFTs, tufted astroglia, coiled bodies 进行性核上性麻痹 Supernuclear Progressive Pulsy (PSP)
tau 蛋白 Pick's小体,tau阳性星形胶质细胞
Pick's body, tau possitive astroglia		 皮克氏病 Pick's disease (PiD)
a-突触核蛋白
a-Syneiclein,		 路易体, 路易神经纤维
Lewy bodies (LB), Lewy neurites (LN)		 帕金森病 Parkinson's disease
a-突触核蛋白
a-Syneiclein,		 路易体, 路易神经纤维
Lewy bodies (LB), Lewy neurites (LN)		 帕金森病伴痴呆 Parkinson's disease with dementia (PDD)
a-突触核蛋白
a-Syneiclein,		 路易体, 路易神经纤维 Lewy bodies (LB), Lewy neurites(LN) 路易体痴呆 Dementia with lewy body (DLB)
TAR DNA结合蛋白
43 TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)		 DNA结合蛋白包涵体43 TDP-43 inclusions 额颞叶痴呆 Frontotemporal Dementia (FTLD)
TAR DNA结合蛋白
43 TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)		 DNA结合蛋白包涵体43 DP-43 inclusions 肌萎缩性侧索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
多聚谷氨酰胺 Polyglutamine aggragates (PolyQ) Huntingtin inclusions 亨廷顿包涵体 亨廷顿病 Huntington's disease (HD)
朊病毒
PrPc Prion		 海绵状改变, 朊病毒阳性染色
spongiform change, Prion positive staining		 克雅氏病 Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)

5 错误折叠的病理蛋白在不同的神经变性疾病中传播

研究发现,不同的神经变性疾病中的错误折叠的病理蛋白在该神经变性疾病中传播。 首先,在AD脑中,含Aβ肽的老年斑早期出现在大脑皮质中,然后由上向下扩散到皮质下、脑干和小脑[24⇓~26]。 而富含过度磷酸化的tau蛋白的神经原纤维缠结却首先发现在脑干的篮斑核,然后由下向上扩散到内嗅皮质,海马和皮质[24,27⇓ ~29]。 目前仍不清楚为什么AD脑中错误折叠的两种病理蛋白沿着完全相反的方向传播。 之后对PD的研究发现,具有α-突触核蛋白 (a-Synuclein) 的路易体和路易神经束最早在嗅球和前嗅核以及延髓迷走神经背侧运动核中检测到,然后分别扩散到皮质和脑干等区域[25,29,30]。而近年来对ALS 的研究进一步发现,TDP-43病理产物从运动新皮质开始,然后向脑干和脊髓扩散,至额叶,顶叶和最终达前内侧颞叶 [31] 。研究证明,这些错误折叠的病理蛋白的传播并不是随机的,而是沿着神经解剖的分布,通过神经元的轴突逆行或顺行或跨神经元地传播[32⇓⇓~35]。错误折叠的病理蛋白在不同的神经变性疾病中传播机制的研究有助于进一步研究疾病发生发展的机理以及阻断病理蛋白传播有关的药物开发研究。

6 错误折叠的病理tau蛋白在细胞-细胞间传播的动物模型研究

6.1 合成的人类tau蛋白原纤维在过量表达tau转基因小鼠脑中播种和传播

Lee 和 Trojanowski首先研究了合成的人类tau蛋白原纤维在tau转基因小鼠中的传播[34,35] 。通过将合成的人类tau原纤维注射到P301S 19转基因小鼠的海马[36],皮层或蓝斑核中,虽然注射的人类tau蛋白原纤维在注射的区域约1周内已经降解,但在注射1, 3, 6 月后,在解剖上连接到注射脑区的远处大脑区域捡测出磷酸化tau免疫组织化反应阳性的神经原纤维缠结样的病理改变。提示外源性人类tau蛋白原纤维募集转基因小鼠细胞内的人和鼠的tau蛋白, 以外源性的人类tau原纤维为模板,转化tau蛋白形成神经原纤维缠结的病理改变,并且这些病理改变从注射的区域扩散到与其它解剖相连结的大脑区域,表明外源性的人类tau原纤维起到种籽的作用。这些实验动物模型模拟了AD中从局部区域形成的tau神经原纤维缠结,逐步增加并传播到更多的脑区域。然而,合成的tau纤维仅能在过量表达tau的转基因小鼠中诱导出tau病理改变,但不能在野生型小鼠脑中在相同时间过程中诱导出相似的tau病理改变[34,35]。

6.2 大脑AD-tau提取物在野生型小鼠脑中的播种和传播

在AD患者中,只有大约5％的AD与遗传因素有关, 称为家族性AD,而大多数95% 的AD都与遗传因素无关而称为散发性AD。继Clavaguera用从表达P301S tau的突变型转基因小鼠的脑提取物注射入非转基因野生型tau的动物,诱导出病理tau从注射部位到邻近的大脑区域的蔓延[37],郭等用不同强度的洗脱剂 (detergent) 从AD脑中提取了AD-tau提取物[38]。将AD-tau提取物注射到野生型小鼠脑的海马和皮质后,一个月后可在与解剖上相连接的脑区形成丰富的磷酸化tau病理产物。与合成的tau原纤维相比,AD-tau是一种诱导野生型小鼠脑中tau聚集的更有效的种籽,随着剂量增加和存活时间延长,tau病理产物也相应改变。AD-tau注射显示与合成tau原纤维不同的独特构象特征; 与合成重组的tau纤维相比,它更有效地诱导小鼠脑中tau聚集物形成。 这些AD-tau提取物比合成的tau纤维具有更强的效力。AD-tau注射的野生型小鼠模型代表95％的散发性tau蛋白病,适用于进一步深入研究AD发病机理和广泛的治疗药物的筛选试验及其它研究。

7 多种不同tau蛋白病的大脑提取物在野生型小鼠脑中播种和传播

7.1 多种不同tau蛋白疾病显示不同的tau病理改变

在多种不同的tau蛋白疾病中,他们有相同的过度磷酸化的tau蛋白病理产物,但他们的临床症状和病理改变的形态,累及的细胞和分布在大脑的部位却有很大的不同。例如,AD-tau病理改变主要有磷酸化tau抗体染色阳性标记的 (1) 神经原纤维缠结(neurofibrilary tangles, NFTs),(2) 神经毡细丝(neuropil threads, NTs), (3) 神经纤维斑块样tau聚集体(neuritic plaque-like tau, NPs)。这三大病变主要分布在皮质和皮质下区域的神经元中,而少有白质和神经胶质细胞累及[39,40]。
然而, 在CBD 的大脑中,CBD-tau病理改变主要表现在皮质,皮质下和脑干区域的神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞。CBD-tau含有特征性的具有诊断意义的磷酸化tau抗体染色阳性的 (1) 另一种神经原纤维缠结,称为皮质基底小体和气球状神经元 (cortical-basal bodies, ballooned neurons); (2) 白质神经毡细丝 (white matter neuritic threads); (3) 星形细胞斑块 (astrocytic plaques) ;(4) 少突胶质细胞卷曲体(coil bodies)[41]。而在进行性核上性麻痹 (progressive supernuclear palsy, PSP) 脑中,PSP-tau病理改变主要累及皮质,皮质下,脑干和小脑中的神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞 [42,43] 。特征性的病理改变包括磷酸化tau抗体染色阳性的 (1) 球状神经纤维缠结 (globose neurofibrillary tangles); (2) 簇状星形胶质细胞 (tufted astrocytes); (3) 少突胶质细胞卷曲体 (coil bodies) 。 与CBD不同的是,PSP的 tau抗体染色阳性的白质神经纤维束不如CBD明显。这些研究结果显示了tau蛋白病及其病理改变的多样性。

7.2 AD-tau, CBD-tau和PSP-tau蛋白大脑提取物在非转基因野生型小鼠脑中播种和传播

为了研究不同疾病中的tau蛋白是否在疾病的传播中不同,Naradimhan等[44]使用类似郭的方法[38]从AD,CBD和PSP脑中提取了AD-tau, CB-tau 和PSP-tau蛋白。 分别将AD-tau,CBD-tau和PSP-tau注射到野生型小鼠的海马及上面的皮层,小鼠存活1, 3, 6个月后,发现在不同的tau蛋白病种类的tau病理改变和分布以及累及的细胞是非常不同的。
将AD-tau蛋白提取物注射到野生型小鼠脑的海马和皮质,一个月后AD-tau注射的野生型小鼠诱导出内源性磷酸化tau蛋白聚集的神经纤维缠结。 它主要分布在海马,皮质的神经元及纤维中;3至6个月后磷酸化tau蛋白聚集体增加并扩散到与海马和皮质相连接的远处脑区。但没有白质和胶质细胞累及, 这些病理改变特点与AD的病理改变非常相似。
而将CBD-tau蛋白提取物注射到野生型小鼠的海马和皮质中,一个月后CBD-tau注射的野生型小鼠诱导出内源性磷酸化tau蛋白聚集体的形成。它主要分布在海马、皮质、皮质下和脑干中的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞及CBD特征性的tau染色阳性的白质神经纤维束。类似的,在PSP-tau蛋白提取物注射的野生型小鼠脑中也诱导出与PSP大脑相似的小鼠内源性tau蛋白聚集体的形成。即tau蛋白病变出现在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的海马、皮质、皮质下、脑干和小脑等区域。所有用AD-tau,CBD-tau和PSP-tau诱导的病理产物随着注射剂量的增加和动物存活时间延长,其病理产物含量也随之相应改变。这些不同tau疾病的tau蛋白提取物诱导的病理产物的分布部位和细胞类型不同,而显示出的特点与原疾病相似 [39~43] 。
比较三种不同tau提取物发现： (1) 在诱导非转基因野生型小鼠内源性磷酸化tau蛋白聚集体的形成和传播效力上不同,表现为AD-tau <CBD-tau <PSP-tau。(2) 只有PSP-tau和CBD-tau蛋白类型, 而不是AD-tau蛋白,能诱导星形胶质细胞和少突胶质细胞的tau蛋白聚集体,这些动物模型模拟了人类的tau蛋白病 (tauopathy) 中神经病理学的多样性。(3) 实验结果证实,三种不同tau提取物的tau共同点表现为,是沿于神经元连接的通路,而不是tau构象类型,来决定某个特定的脑区产生tau病变,证实了来自三个tau类型的神经元tau聚集体随着动物存活的时间不同和解剖连接的空间位置不同显示的不同的传播模式,称为不同的时空传播模式 (spatiotemporal transmission) [44]。(4) CBD-tau和PSP-tau注射的小鼠显示出神经胶质tau病理学的时空传播,表明神经胶质tau传播有助于tau蛋白病的进展。提示不同的tau提取物类型决定传播效力和tau蛋白聚集的细胞类型特异性,这是人类tau蛋白病多样性的病理基础。而从额颞叶痴呆伴帕金森-17 (Frontotemporal dementia with parkinsonism-17, FTDP-17）提取出不溶性tau, 注射到非转基因和6h tau转基因小鼠大脑,显示病理tau会传播到脑内不同类型的神经元和神经胶质细胞,类似于散发性tau病变。 这表明每种tau突变都具有独特的特征,这是FTDP-17病例异性的基础 [45]。

7.3 不同tau蛋白病的tau蛋白构象种类及其特征

目前尚不清楚为什么AD-tau,CBD-tau和PSP-tau蛋白的提取物在相同的非转基因野生型小鼠脑中诱导出不同的病理改变,并表现出模拟起源疾病的传播方式。可能的原因之一是不同的疾病tau蛋白聚集体的结构多态性。 因淀粉样蛋白聚集体的另一个共有特性是淀粉样蛋白聚集体的结构多态性,即淀粉样蛋白质具有形成结构多样,构象不同的原纤维的能力称为淀粉样蛋白聚集体的结构多态性。在朊蛋白疾病 (Prion disease) 的研究中,已报道不同形态的朊蛋白 (PrPSC) 聚集体,称为朊蛋白疾病的“构象种类 (conformational strains or strains)”。它们的不同特征在于： (1)特定的组织病理学改变,即朊蛋白斑块的脑区特异性分布和海绵状病理改变的范围;(2)疾病发作前的潜伏期的长短不同; (3) 疾病的传染的能力不同。 这些表型变异被认为是由朊蛋白的不同构象异构体所致,并可通过连续传代,在体内繁殖,并保存在随后感染的动物中具有相同的表型[23]。
人类tau病变和动物模型研究表明,不同的tau构象种类(stains)具有其自身特定的表现型,其不同特征在于：(1)特异性tau 病理形态,AD-tau, CBD-tau和PSP-tau 的病理改变是不同的; (2)病理分布不同,AD-tau诱导的病理多分布于皮质的灰质区,海马和皮质下区域,但CBD和PSP的病理多分布于灰质和白质;(3) 累及的细胞不同, AD-tau诱导神经元tau病理,但CBD和PSP-tau不仅诱导神经元tau病理,而且还诱导星形胶质细胞和少突胶质细胞 (aligodentrocytes) 的 tau病理。虽然tau具有与朊病毒类似的多态性和传播性,但目前为止, 尚无证据证明除朊病毒外的其它的淀粉样蛋白聚集体,包括tau,在动物与动物,人与人,或动物与人之间有传染性。进一步研究不同tau蛋白构象变化及其对该病的病理发生、发展和传播是必要的。
除了病理性tau传播研究报道外,其他神经变性疾病的病理蛋白传播也有不少研究报道。
注射人工合成的α-Syn原纤维到野生型非转基因小鼠纹状体内,导致病理性α-Syn在互相连结的大脑区域中经细胞间传播, 在黑质致密部中形成α-Syn的阳性病理改变,导致多巴胺神经元的进行性丧失,并伴随着多巴胺水平降低, 最终导致运动功能障碍。表明病理性α-Syn的传播是促进帕金森病的发展的重要特征。
将DNA重组的病理性TDP-43原纤维注射Thy1-e（IRES-TARDBP) 转基因小鼠的初级运动皮层（M1）,发现病理性TDP-43通过锥体束传播到脊髓,导致神经元丧失,同时小鼠表现类似肌萎缩性侧索硬化症的运动功能障碍[46]。类似的,将含有TDP-43的额颞叶变性 (Frontal Temporal Lobe Degeneration, FTLD) 的大脑提取物注射到TDP-43转基因小鼠的皮层,海马,和丘脑中,发现病理性TDP-43通过注射局部的神经元纤维传播到大脑的其它区域 [47],表明病理性TDP-43沿着神经纤维分布的传播是该类疾病发展的途径。

8 错误折叠蛋白在神经变性疾病中传播的分子机制

目前尚不清楚这些神经变性疾病中病理产物是如何在大脑中传播的。然而,从朊蛋白疾病的广泛深入研究结果提示,我们了解到正常的朊蛋白 (PrPC)在致病因素作用下转化为错误折叠的构象不同朊蛋白 (PrPSC), 这些错误折叠的构象不同朊蛋白可作为种籽,募集正常的蛋白质, 正常的蛋白质以此种籽为模板,转化更多的正常蛋白质为错误折叠的构象不同朊蛋白,并扩散到更多细胞。 有意义的是,外源性合成的α-突触核蛋白纤维 (α-Synuclein preformed fibers, PFF) 的应用可以诱导α-Syn病理形成和导致神经元死亡 [32,33,48]。 这些发现表明,来自神经变性疾病的错误折叠蛋白质的传播可能与朊蛋白疾病的自我传播相似。
目前的研究推测错误折叠的病理性tau蛋白及其它错误折叠的病理性蛋白的细胞与细胞间传播机制主要有以下途径： (1)少量错误折叠的病理蛋白聚集体可以以“裸露”形式释放到细胞外间隙, 可直接穿透质膜进入临近细胞; (2) 通过液相内吞作用进入邻近细胞; (3) 受体介导的内吞作用进入邻近细胞, 自由浮动的种籽可以经受体介导的内吞作用进入邻近细胞;(4) 通过膜结合囊泡,例如外泌体(exosomes)释放,而含有种籽的外泌体可以与受体神经元的细胞膜融合;(5) 传播也可以通过直接连接两个细胞的细胞质的纳米管发生(如 prison proteins)[23,49]。内吞的错误折叠的病理性tau蛋白作为种籽（寡聚体和原纤维）,然后募集受体神经元胞浆内的正常单体tau蛋白, 以种籽为模板, 转化正常单体tau蛋白为错误折叠的病理性tau蛋白。错误折叠的病理性tau蛋白不断增加,从一个细胞向相连结的另一个细胞传播,直到传遍整个大脑[23,50⇓⇓⇓~54]。错误折叠的病理性在脑中细胞与细胞之间的传递是神经变性疾病的普遍现象。

9 影响病理性tau的传播因素

病理性tau细胞与细胞之间的传播己经由多项令人信服的研究证明,而最近的研究集中在影响病理性tau传播的因素。颅脑创伤是神经变性疾病,尤其是AD的风险因素之一。在野生型小鼠的脑外伤模型中,病理性tau在创伤局部形成并向周围扩散,伴随着突触的丧失和持续的记忆力下降 [55]。因此,预防和治疗脑损伤是预防AD和其他神经变性疾病的方法之一。
另一项研究发现, 急性或慢性给tau P301L 转基因小鼠腹腔注射脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）后,明显促进了病理性tau从大脑内嗅觉皮层 (medial entorhinal cortex, MEC) 向海马区域的传播。而腹腔给予糖皮质激素能减弱脂多糖对血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）完整性的破坏,从而缓解病理性tau的传播 。提示抗炎消除周围炎症, 保持血脑屏障的完整性,缓解tau病理传播是一种新的可能预防及治疗AD策略[56] 。
基因突变可影响病理性tau的传播。除tau基因突变可增加病理性tau的传播外[34,35],还有一些非tau基因突变也报道影响病理性tau的降解和传播。在富含亮氨酸的重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）基因突变 (G2019S ) 的小鼠脑中,病理性tau传播与野生型小鼠相比发生了改变,虽然病理性tau的扩散仍受这些小鼠的解剖连接限制,但它优先沿轴突逆行方向扩散到原本在野生型小鼠中少有病理性tau而具有耐受性的区域。这些发现表明LRRK2G2019S突变可能导致错误折叠的tau向已经占优势的逆行途径的分流增加,解释了在这些小鼠中观察到的病理模式的差异[57] 。最近,Darwich等鉴定了两个家族具有与含Valosin蛋白(Valosin-containing protein, VCP) 基因突变 (ap.Asp395Gly VCP) 相关的额颞叶痴呆的常染色体显性遗传疾病。由于神经元含有液泡和tau聚集体的存在,这种疾病命名为液泡性tau病变 (vacuolar tau disease) 。含Valosin的蛋白质是一种 AAA + (ATPases Associated with diverse cellular Activities, AAA +) 与多种细胞活动相关的腺苷三磷酸酶(ATPase)蛋白,它利用5'-三磷酸腺苷(ATP)水解产生的能量来展开底物,从而有助于大分子复合物的分解。 可以促进分解源自AD或其它神经变性疾病脑组织的病理性tau聚集体,而p.Asp395Gly突变蛋白将这一活性削减。敲入p.Asp395Gly VCP突变的小鼠显示出tau积累的增加[58]。
TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2, 髓样细胞2表达的触发受体)是在脑中小胶质细胞特异性表达的一种激活的免疫细胞受体。 TREM2 的基因突变会2~4倍地增加患阿尔茨海默病的风险。Lee等 [59] 在具有β-淀粉样肽和tau病理 的tau PS2 APP小鼠动物模型中发现,在β-淀粉样肽病理存在的情况下,依赖β淀粉样肽和TREM2的疾病相关小胶质细胞(disease-associated microglia, DAM) 被激活,正常水平的TREM2 能抑制由β-淀粉样蛋白病理促进的tau聚集和神经变性。而TREM2缺失进一步加剧了tau的积累和扩散,并促进了脑萎缩 。而在没有β淀粉样蛋白病理的小鼠中,tau病理不受TREM缺失的影响,这表明小胶质细胞通过干扰β淀粉样级联反应来抑制AD的发病 [59] 。
何等将含病理性tau(AD-tau)的AD大脑提取物注射到非过量表达tau的含有Aβ斑块的小鼠海马区,首先发现营养不良性神经突中tau聚集在Aβ斑块周围 (neuritic plague, NP tau)。 然后才发现AD样神经原纤维缠结(AD-like neurofibrillary tangles, NFT)和神经毡细丝(neuropil threads, NTs)。提示Aβ斑块创造了一种独特的微环境, 首先促进致病性AD-tau种子快速扩增,转化体内正常tau成为错误折叠的tau蛋白聚集体,最初以NP tau的形式出现,随后NFT和NT的形成和扩散,很可能是通过二次接种事件。这些研究提供了对Aβ斑块相关的tau发病机理基础的新的多步机制的见解[60]。何等通过注射几种构象不同的病理性tau提取物 (tau strains, AD-tau, CBD-tau, PSP-tau or PiD-tau) 到表达等比例的人类3R和4R六种亚型tau的转基因小鼠 (contained 6 tau isoforms, 6h tau) 脑中,6h tau 小鼠表达3R / 4R tau比例类似于人类成年大脑的tau表达模式,发现不同病理构象tau strain种籽在6h tau 小鼠诱导出与tau stains起源疾病 (AD, CBD, PSP or PiD) 相同的累及细胞类型和相似tau病理改变及传播方式。提示tau strain的内在病理构象特徵决定tau病理形成,累及的细胞种类及传播方式, 而与tau 6 isoform 无关[61]。

10 错误折叠的病理tau蛋白的细胞间传递可能的治疗策略

研究证明,这些病理性tau蛋白在细胞内可能作为种籽募集正常tau蛋白,并将其转化为错误折叠的病理性tau蛋白,进一步从一个细胞传播到另一个细胞,从一个脑区传播到另一个脑区,最终传播到整个大脑。实验研究提示,这些错误折叠的病理蛋白质可能直接或间接地引起神经元功能障碍,甚至细胞死亡。到目前为止,还没有可以根治tau蛋白病的药物和治疗方法,但己经提出治疗这些神经变性疾病的可能的治疗策略。阻断tau病理蛋白细胞与细胞间的传播, 通过使用主动或被动免疫疗法来阻止tau病理传播的免疫疗法已经提出。AD动物模型实验显示,每周一次连续一到三个月腹腔注射tau蛋白抗体,能减少海马內tau病理产物,并且改善小鼠的认知能力 [62] 。
除了阻止tau病理传播的免疫疗法之外,还报导有其它方法,例如,(1) 减少tau蛋白病理产物的产生,可以通过使用化合物或抑制剂来抑制tau病理产物[63];(2) 增加tau蛋白病理产物的清除,通过增加降解tau的酶活性来增加tau病理学的产物的清除,Wang等用一种新型小分子PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras, C004019),可与动物体内及细胞培养中的tau和连结酶 (E3-ligase, Vhl）结合,选择性增强泛素化和tau蛋白的水解。在htau转基因3xTg-AD小鼠脑室注射C004019后及用于含有htau的HEK293细胞培养中发现,C004019能选择性和有效地促进体内外的tau清除 [64]; (3) 修复轴突转运功能,通过使用微管稳定药物来改善轴突运输和tau功能。 P301S 19 tau转基因小鼠经3个月腹腔注射微管稳定药物EPOE 后,显示微管蛋白数量恢复, 神经细胞轴突转运明显改善,tau病理产物减少, 小鼠记忆功能也得到改善[65⇓~67];(4)在基因治疗方面, 近年的研究发现在细胞培养和动物体内降低神经元内tau可增强抵抗β-淀粉样蛋白和tau相关神经毒性的适应力[68]。Wegmann等在AD小鼠(APP / PS1)的静脉或脑内注射含有基因沉默锌蛋白转录因子的AAV(AAV ZFP-TF),可在转录水平上降低50％至80％的MAP tau基因的表达。11个月后,在AD小鼠(APP / PS1)脑中发现持续降低tau蛋白没有脱靶效应 (off-target effects, 脱靶效应是指通过使用工程核酸技术而产生的非特异性和意外遗传修饰),没有明显的组织病理学改变,或分子改变。有意义的是,使用AAV ZFP-TF降低tau表达能够减少Aβ斑块周围的神经元的损伤。表明这种靠AAV输送的ZFP-TFs达到高特异的,持久的,且可控的内源性tau蛋白的表达, 有希望成为治疗病理tau蛋白相关的人脑疾病的有前途的方法 [68]。近年来的研究表明载脂蛋白E4 (Apolipoprotein E4, ApoE4）基因型是晚发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。ApoE4除了在淀粉样β (Amyloid, Aβ) 沉积中起关键作用,它在病理tau的形成和tau介导的神经变性过程中也起着重要作用。Litvinchuk & Holtzman等用P301S / ApoE4小鼠模型,通过侧脑室内注射APOE的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASOs) 。 结果表明,用ApoE4 ASO进行治疗可将ApoE4蛋白水平降低约50％,减少病理tau和相关的神经变性改变,减少神经炎症和保留突触密度。相应血浆中神经丝轻链(neurofilament light change, NFL)蛋白水平有显著降低。表明降低ApoE4的水平可作为一种对ApoE4基因的携带者并有AD的患者治疗方法[69]。虽然到目前为止在tau病理动物实验模型的治疗效果尚未在AD患者临床试验中重现 [70],但科研工作者们仍在研制不同tau抗体,化合物等,用不同的AD群体继续尝试,直到成功 [71] 。
综上所述,多种致病因素如遗传基因突变,环境因素,病理产物,创伤等直接或间接地改变tau蛋白磷酸化有关的酶的活性,导致正常的tau蛋白过度磷酸化。过度磷酸化的tau蛋白脱离与微管蛋白的结合,形成错误折叠tau蛋白。错误折叠tau蛋白募集正常的tau蛋白并以其为模板,转化形成更多的错误折叠的tau病理蛋白。 沉积的病理性tau蛋白的正常构象也发生改变,通过寡聚体转为纤维样结构,在细胞内形成丝状的错误折叠的神经纤维缠结。 这些错误折叠tau蛋白具有淀粉样蛋白的特性,并继续作为新的模板用募集的正常的tau蛋白发生类似结构之转变。然后,病理性tau蛋白沿着解剖学上相关连的神经通路途经,逆行或顺行地传播到邻近的区域, 经细胞与细胞之间传播,病理性tau蛋白从一个局部的区域传播到解剖学上相关连的远处结构以及全脑。根据传播机制己经提出的阻断tau病理蛋白细胞与细胞间的传播,通过使用主动或被动免疫疗法来阻止tau病理传播的免疫疗法及其它治疗方法正在积极地研究中。

11 未来研究方向

虽然tau病变在脑中的形成和传播在动物模型研究中有了显著的进展,如实验表明,错误折叠的tau蛋白作为种籽募集正常的tau蛋白并转化其为错误折叠tau聚集体,并从注射区传播到解剖学上相连接的大脑区域。但这仅仅是研究的开始,仍有很多不清楚的问题需要进一步研究。首先,细胞如何从细胞外摄取种籽,它的机制是什么? 其次,如何通过利用病理性tau种籽为模板转化正常的tau蛋白为错误折叠tau聚集体? 它的机制是什么?此外,如何进一步区分和定性不同的tau构象类型 (AD-tau, CBD-tau, PSP-tau, PiD-tau等等)? 它们在结构上(冷冻电镜, CryoEM),生化特点的差异是什么? 最后,如何防止病理性tau传播?需要开发更多更有效的抗体及化合物,增加tau抗体及化合物穿透到血脑屏障以增加脑内tau抗体及化合物的浓度。广义上,不仅是tau, 而且Aβ肽,帕金森病的α-突触核蛋白(aSynuclein),TDP-43和神经变性疾病中的其他病理产物的研究,也都需要进一步研究和回答以上类似的问题。

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