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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 2: 105 - 109

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.02.003

Review

The hope and challenge of using stem cells to treat Alzheimer's disease

  • WU Jing-wen ,
  • LIU Zhong-min
Expand
  • Shanghai East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China.

Received date: 2021-02-25

  Revised date: 2021-04-01

  Online published: 2021-06-25

Fold

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease with hidden onset, which puts a heavy burden on the family and society. A variety of neuropathological changes lead to degeneration and death of a large number of neurons. Therefore, transplantation of exogenous stem cells to supplement neurons and repair damaged neural circuits may be a reasonable treatment strategy. This review introduces the research progress of stem cell therapy for Alzheimer's disease in animal models, and the human clinical trials in the treatment of AD,and also discuss the hope and challenges of stem cell therapy for Alzheimer's disease in the future.

Key words： Alzheimer's disease; Mesenchymal stem cells; Neural stem cells; clinical trials; stem cell therapy

Cite this article

WU Jing-wen , LIU Zhong-min . The hope and challenge of using stem cells to treat Alzheimer's disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(2) : 105 -109 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.02.003

1 导言

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种神经系统变性疾病,常见出现近期记忆障碍;当病变发展至大脑前部,其理解、解决问题、计划等能力下降;当病变侵及到脑部情绪调节中枢,则引起情绪、情感障碍,逐渐产生幻觉、妄想等,严重者导致死亡。其具体病因迄今未明,但年龄是公认的危险因素。65岁以前发病者,称早老性痴呆(early onset),而65岁以后发病者称老年性痴呆。
AD有家族性（或基因遗传性）和散发性两种类型。家族性AD的发病率少于5%,它通常早发,与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素蛋白1(Presenilin-1, PSEN-1)、早老素蛋白2(Presenilin-2, PSEN-2)基因突变密切相关。散发性AD发病率大于95%,其晚发被认为是复杂遗传谱（载脂蛋白-ApoE4）和环境因素（心血管疾病、抑郁和教育水平低）相互作用的结果[1]。
AD的病理生理机制尚未确定。其病理特征是大脑皮层和海马区域的神经元大量死亡,这是神经原纤维缠绕(Tau)和老年斑（Aβ淀粉样蛋白过度堆积）的毒性所致,所以Tau的过度磷酸化和Aβ蛋白异常沉积与AD密切相关。Tau蛋白是微管相关蛋白,支撑神经细胞轴突运输和结构。其过度磷酸化使微管支撑作用消失,导致神经原纤维聚集缠绕形成。Aβ蛋白是淀粉样蛋白前体(APP)的裂解产物。Aβ异常聚集形成老年斑、引起钙内流、导致神经细胞死亡。同时,小胶质细胞激活后的炎症反应也被认为加速了AD的神经元变性。也有研究认为,AD病人早期就有血脑屏障(BBB)和微血管的破坏（包括脑血管粥样硬化、脑微梗死或脑微出血、淀粉样脑血管病等）。例如,破损的BBB降低了Aβ蛋白的有效清除率;促进了神经炎症、周围白细胞和血液中的神经毒性物质侵入脑内[1,2]。
根据AD协会的最新报告,目前全球大约有5000万痴呆症患者。预计到2050年,随着人口老龄化,这一数字将增至1.32亿人。据调查,AD病程通常3~20年,确诊后平均存活10年;在2020年全球前十大死亡原因中,老年痴呆症排在第五位。总之,AD是这个时代最重要的社会、经济和医疗危机[1]。
当前,迫切需要有效的阻止、延缓甚至逆转AD的病理作用和治疗的新方法。目前没有FDA批准的降低Aβ水平的药物（多项药物实验均以失败而告终）,而临床只用抑制胆碱酯酶分解的药物（例如多奈哌齐、利伐他明和加兰他明等）和兴奋性受体NMDA拮抗剂（美金刚胺）获准在临床使用。尽管少数药物对早期AD患者的短期使用可能有效,但长期使用产生严重的副作用不容忽视[2,3]。
到目前为止,FDA批准的药物几乎对中重度AD治疗无效。但是,临床治疗需求却在逐年增加。最近,干细胞替代疗法获得重视,这方面研究正在被广泛地开展着。本文对这方面工作进行了简要回顾,并探讨了干细胞治疗AD的发展方向。

2 用于AD研究的干细胞种类

干细胞是一类具有自我更新能力的细胞,它至少能够产生一种类型的、高度分化的子代细胞。根据其分化潜能,可分为全能、多能和单能干细胞。胚胎干细胞,例如受精卵就是全能干细胞,它能产生一个完整的生物体;间充质干细胞是多能干细胞,能够分化为多种组织细胞;肌肉干细胞则是单能干细胞,它只能分化为肌肉组织细胞。

2.1 胚胎干细胞

1998年,胚胎干细胞(ESCs)首次从人囊胚的内层细胞分离出来。现在,ESCs的分化潜能接近90%,在体外可分化为特定的神经细胞类型,包括多巴胺能和胆碱能神经元。尽管已开展了ESCs治疗AD的临床前研究,但临床应用尚需要克服重重障碍,例如ESCs的致瘤性、表型不稳定、伦理限制等[1,2]。

2.2 诱导多能干细胞

2006年,诱导多能干细胞(iPSCs)首次经重新编程从小鼠成纤维细胞获得。iPSCs能够分化为多种细胞,例如神经元、胶质细胞等,其分化潜能约为10~50%。临床应用iPSCs仍有很大障碍,例如形成畸胎瘤、供者自身的遗传缺陷和重编程效率低等。当前,iPSCs更多集中在AD模型研发应用上[1,2]。

2.3 神经干细胞

NSCs可以分化为多种细胞类型,例如神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。它来源广泛,例如流产胎脑组织、成人脑室管膜下区和海马齿状回等,或来自ESCs和iPSCs分化。目前尚不清楚NSCs移植后的神经元替代效率,已证实其旁分泌效应起主导作用。NSCs移植被报道具有神经营养、促进神经再生和免疫调节作用[1,2]。

2.4 间充质干细胞

间充质干细胞(MSCs)具有容易获得、多向分化潜能和被广泛研究等特点,在AD治疗中备受关注。MSCs来源有骨髓、脂肪组织、脐带血和脐带等。静脉注射MSCs,它可以穿透AD病人的血脑屏障,具有低致瘤性和无免疫排斥优势。
研究表明,体内移植的MSCs分化神经元的效率较低,其治疗作用是由其分泌因子介导的,他们刺激了脑内神经细胞簇的增殖、分化和生存。其众所周知的抗炎和免疫调节等特性也被认为有助于脑功能恢复[1,2]。

3 临床前研究

近年来,已有多项干细胞治疗AD动物模型的报道。这些研究均证实,干细胞治疗AD动物模型安全、有效。
多数试验采用了转基因模型,少数使用了Aβ1-42脑室灌注模型[1,3]。研究者分别采用立体定向、脑室内注射、经鼻滴入或静脉注射等方式,将神经干细胞或脐带、脐血、骨髓来源的间充质干细胞进行了AD模型小鼠的在体移植。研究证实,移植干细胞主要通过分泌多种神经营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)和血管内皮生长因子(VEGF),从而促进了内源性神经再生,并最终导致AD动物模型的记忆和认知功能改善[4]。此外,干细胞对神经系统内炎症也发挥了积极的调节作用,有效降低了脑内异常蛋白的沉积,并促进了微血管功能的修复。尽管有少部分干细胞分化为神经元,并融入已有的神经网络并发挥了细胞替代作用,但是,这种作用方式并不是主要的。
临床前研究的成功,为临床采用干细胞治疗AD受试者奠定了基础。

4 临床研究

研究认为,干细胞治疗AD是通过内源性和外源性神经修复实现的。
内源性神经修复,在于开启了内在修复动力。成人海马神经再生在学习和记忆中起关键作用。对于AD的干细胞治疗策略,有学者认为应该促进AD受试者脑内神经干细胞簇分化、刺激海马神经再生。尽管移植干细胞提供了多种神经再生因子,但是内源性干细胞数量不足使治疗变得复杂化。首先,人类海马神经再生速率随着年龄的增长而降低。正常成人海马每天新生800个神经元,在老年无疾病情况下,每天仅能再生100个神经元。在AD患者中,海马神经元会大量丢失, 齿状回损失估计为100万个,而CA1区损失估计为500万个。因此,单纯依靠促进AD患者内源性神经再生,恐怕难以弥补已丢失神经元的数量。即AD病人神经内源性修复缺乏内在原动力,并且错过了神经修复的关键时期[1]。
外源性神经修复,即通过引入外援-干细胞来恢复退化的神经元网络。这些干细胞可以当作细胞传递系统,通过自身或诱导产生神经生长因子,发挥旁分泌作用机制;或者通过干细胞的主动分化,重新填充并恢复已退化的神经传导通路。这是一个精细平衡、复杂和多步骤的过程。每一类干细胞都有不同的治疗优势[1,2,4,5]。
在早期实验(NCT01297218, NCT01696591)中,研究者将不同剂量的人脐带血间充质干细胞(hUBC-MSCs)经颅注射到AD患者的双侧海马和前脑中,先期测试该研究的安全性、细胞剂量的耐受性（3×106个细胞,n=3;6×106个细胞;n=6）,后期评估临床疗效。在治疗后3个月和24个月,AD受试者没有出现由手术或干细胞移植所引起的严重不良反应。研究发现,hUBC-MSC移植并没有观察到Aβ下降或认知功能改善[4]。
另一项研究(NCT02054208)验证了经头皮下药物囊向脑室内注射自体脂肪干细胞治疗AD的安全性和有效性,10例AD受试者参与了这项实验。每隔2~3月,注射一次干细胞,共注射3次,剂量是2毫升,每毫升含有4.05 × 105 ~ 6.2 × 107 个细胞, 它含 7.5%自体脂肪干细胞。随访36 月,8个AD受试者的认知功能稳定或者获得改善,2人的Tau 蛋白和 Aß水平降低[5]。
同济大学附属上海市东方医院功能神经科吴景文课题组,根据临床前研究基础[6],确认经鼻给细胞是首创,将不同剂量人源神经干细胞,在腔镜下经上鼻道滴入嗅粘膜区,已治疗中重度AD受试者6例,经过半年的临床观察,初步证实该疗法安全、有效。目前该研究仍在扩大样本进行中(CHiCTR1900028744)。
国际上也有很多正在进行的AD临床研究（表1,表2）,多数采用了脐血、脐带、胎盘、脂肪和骨髓来源的间充质干细胞(NCT01547689,NCT02054208,NCT02600130,NCT02912169,NCT02833792,NCT02672306,NCT02899091),移植方式主要是经静脉、立体定向脑实质内注射或者脑室内注射,研究仍在进行中,未见研究结果的报告[1⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~11]。
表1 近年正在进行的干细胞治疗AD的临床实验方案

Tab.1 Clinical trials of stem cell therapy for AD in recent years

实验编号 NCT01547689 NCT02054208 NCT02600130 NCT02912169
时间 03/2012-12/2016 02/2014-02/2018 11/2015-10/2019 11/2015-12/2017
研究设计 I/II阶段
安全与有效性
干预
单组开放研究		 I/II阶段
安全与有效性
干预
随机、双盲、安慰剂对照		 I/II阶段
安全与有效性
干预
随机、双盲、安慰剂对照		 I/II阶段
安全与有效性
干预
非随机、单组开放、多中心研究
研究状态 进行中 进行中 招募中 进行中
细胞类型 人脐血间充质干细胞 人脐血间充质干细胞 人骨髓间充质干细胞 人脂肪基质血管成分
入组标准 年龄50-85岁
可能的AD
K-MMSE 3-20		 年龄50-85岁
可能的AD
K-MMSE 18-26
PET-淀粉样蛋白（+)		 年龄50-80岁
确诊AD K-MMSE 18-24
PET-淀粉样蛋白（+)		 年龄≥55
可能的AD
(NINCDS ADRDA and DSMIV)
移植途径 静脉输入 经Ommaya药物囊注入 静脉输入 静脉或颅内注射
操作方式 30例
每次静脉输入
2× 107个细胞
每季度第一个月,间隔2周共输液8次		 42例
4周间隔注射3次
每次最低剂量
1× 107个细胞
每次最高剂量
3× 107个细胞
安慰剂组给予盐水注射		 30例
单次注射
低剂量组
2× 107个细胞
高剂量组
1× 108个细胞
安慰剂组给予血浆和1％人血清白蛋白		 100例
单次静脉注射
静脉和颅内注射
结果测定 随访10周的不良事件数量
随访指标的基线变化
阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表ADAS-cog, 细微精神状态检查MMSE,
临床医师基于访谈印象的变化CIBIC,
阿尔茨海默病的日常生活的合作研究活动ADCS-ADL, 护理者-管理的神经精神疾病清单CGA-NPI,
脑脊液转运蛋白
Aβ 和 tau,
血液中的Thl/Th2 细胞因子		 随访24周的不良事件数量
随访指标的基线变化
阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表ADAS-cog,
首尔-日常生活工具活动S-IADL,
韩国版的细微精神状态检查K-MMSE,
临床医师基于访谈印象的变化CIBIC,
护理者-管理的神经精神疾病清单
CGA-NPI,
临床痴呆评定CDR,
脑脊液生物标记物,
核磁共振弥散张量成像,
匹兹堡复合物-PET,
氟脱氧葡萄糖-PET		 30天随访的不良事件数量
2、4、13、39和52周的随访指标的基线变化
阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表ADAS-cog,细微精神状态检查MMSE,护理者-管理的神经精神疾病清单
CGA-NPI,
老年抑郁量表GDS,
脑脊液炎症标记物Aβ和Tau,
血液炎症因子和AD生物标记物,
MRI脑容量测定		 12个月随访的
不良事件数量
3个月和6个月随访指标的基线变化
功能活动问卷GDS、
细微精神状态检查MMSE、
阿尔茨海默病的日常生活的合作研究活动ADCS-ADL
表2 近年正在进行的干细胞治疗AD的临床实验方案

Tab.2 Clinical trials of stem cell therapy for AD in recent years

实验编号 NCT02833792 NCT02672306 NCT02899091 CHiCTR1900028744
时间 06/2016-06/2018 05/2015-10/2019 09/2016-06/2018 01/2020-01/2022
研究设计 II阶段
安全与有效性
干预
随机、单盲、安慰剂对照、多中心研究		 I/II阶段
安全与有效性
干预
随机、双盲、安慰剂对照		 I/II阶段
安全与有效性
干预
随机、双盲、安慰剂对照		 I/II阶段
安全与有效性
干预
随机、双盲、安慰剂对照
研究状态 进行中 招募中 进行中 招募进行中
细胞类型 人骨髓间充质干细胞 人脐血间充质干细胞 人胎盘间充质干细胞 人源神经干细胞
入组标准 年龄55-80岁
轻中度AD
K-MMSE12-24 PET-淀粉样蛋白(+)		 年龄50-85岁
可能的AD
K-MMSE3-20		 年龄≥50
可能的AD
K-MMSE 0-26 PET-淀粉样蛋白(+)		 年龄50-85岁
可能的AD
L-MMSE 5-20
移植途径 静脉输入 静脉输入 静脉输入 经鼻滴入
操作方式 40例
单次输液
6个月两组输液内容互换
第一组：1.5×106个细胞/ kg体重;
第2组：乳酸林格氏液		 40例
每2周间隔输注8次
治疗组：2×10 7个细胞
对照组：盐水		 24例
单次或重复输注（第0天和第4周）
第1组：K-MMSE 20-26 第2组：K-MMSE 10-19
第1组：2×10 8个细胞;第2组：两次输注2×10 8个细胞 安慰剂组：安慰剂输注		 40例
低剂量组2支
1× 106万个/200μl/2支
中剂量组2支
5× 106万个/200μl/2支
高剂量组2支
2.5× 107万个/200μl/2支
对照组2支
生理盐水200μl/2支
结果测定 18月随访
不良事件数量
神经学检查的基线变化		 10周随访
不良事件数量
下述指标的基线变化：
阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表ADAS-cog,细微精神状态检查
MMSE,
临床医生合作研究阿尔茨海默病的全面印象变化ADCS-CCGIC,
阿尔茨海默病的日常生活的合作研究活动ADCS-ADL,
护理者-管理的神经精神疾病清单
CGA-NPI,
脑脊液Aβ,
血液Aβ,		 48周随访
不良事件数量
下述指标的基线变化：
阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表ADAS-Cog,韩国版的细微精神状态检查K-MMSE,
老年抑郁量表GDS,
临床痴呆评定CDR,
韩国日常生活工具性活动K-IADL,
护理者-管理的神经精神疾病清单
CGA-NPI,
临床医师基于访谈印象的变化
CIBIC,
36项健康调查SF-36,
脑脊液 Aβ和Tau,
MRI,
淀粉样蛋白PET,
氟脱氧葡萄糖-PET、
脑葡萄糖代谢率,
定量心电图		 12月随访
不良事件数量
首次治疗后3、6、9、12月时,下述指标的基线变化：
阿尔茨海默痴呆评定量表认知部分(ADAS-cog)评分的变化,
临床医生通过面对面谈话的印象变化(CIBIC- plus)的变化,
神经精神科问卷(NPI)评分的变化,
AD生活质量量表(QOL-AD)评分的变化,
AD日常生活能力量表(ADL)的变化,
脑脊液(Aβ1-40、Aβ1-42、T-tau、P-tau)水平的变化,
18F-AV45 PET/CT显像(Aβ淀粉样斑块显像)的变化,
18F-PM-PBB3- PET/CT显像(Tau蛋白显像) 变化
从已发表的研究结果看,干细胞治疗AD的临床疗效并不显著。这可能要综合考虑多种因素。
首先,选择恰当的干细胞类型和移植途径显得至关重要。尽管间充质干细胞具有高度分化潜能,但这些细胞主要是以旁分泌神经营养因子和免疫调节机制发挥作用,也许存在移植干细胞数量不足或者AD受试者内源性神经干细胞匮乏等,这些因素均可能影响疗效。神经干细胞脑内移植,也许优于间充质干细胞,因为它更容易分化为神经元和胶质细胞。不同的干细胞移植途径,如经脑实质、脑室、鼻腔、静脉等路径,也会影响干细胞在脑内的定植与分化[12]。
其次、尽管干细胞治疗AD具有可行性,但其安全性需要不断验证。特别是干细胞的转归,需要应用生物标记和先进的检查技术,例如纳米标记技术、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)等。干细胞应用的可视化,为测量结果的安全性与有效性提供了有力支持。
同时,干细胞制备质量也需要更深入研究,在细胞制备中,应从酶、蛋白质和基因角度进行多层次探索。原因在于,即使在相同培养条件下,不同来源的细胞株,其细胞活力和细胞因子分泌量也是不同的,这也许会影响干细胞治疗AD的疗效[13]。

5 希望与挑战

干细胞移植治疗AD,具有巨大的应用潜力和希望,因为AD发病率逐年增加,基本无药可治,更缺乏深入细致的研究。
以往干细胞治疗AD的研究成果,为我们带来了治疗希望。但是,仍然存在需要解决的诸多问题。首先,治疗AD的高效能干细胞,需要深入研究;其次,需要探索最佳的干细胞输入途径。同时,我们要考虑AD的早、中和晚期病理特点,也许在AD的早期,应该集中于干细胞的免疫调节和血管修复;而在AD的中晚期,多种干细胞调节机制要协同进行才能发挥治疗作用。另外,我们尚不明确干细胞在体行踪,这需要示踪技术的完美跟进[14]。
总之,干细胞治疗AD是一项充满希望的挑战,需要不断研究,总结经验,以期获得较好的疗效。

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