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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2021 , Vol. 4 >Issue 1: 7 - 12

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2021.01.001

Research Progress of Natural Drugs Modulating Oxidative-Stress Response in Transgenic Mice of Alzheimer's Disease

  • GUO Ling , 1, 2 ,
  • GUAN Xue 3 ,
  • LI Qingyan 4 ,
  • HU Jianying 4 ,
  • ZHANG Hongjiang , 1, 2
Expand
  • 1 The Fourth People's Hospital of Kunming, Kunming, Anning, Yunnan 650302, China
  • 2 The Seventh Affiliated Hospital of Dali University, Kunming, Anning, Yunnan 650302, China
  • 3 Dali University, Dali, School of Clinical Medicine, Dali, Yunnan 671000, China
  • 4 School of Pharmacy, Dali University, Dali, Yunan 671000, China

Received date: 2020-12-05

  Revised date: 2021-01-03

  Online published: 2021-03-25

Fold

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease with a variety of pathological changes. Oxidative stress plays an important role in the pathogenesis and development of AD. Based on the multifactorial characteristics in the onset mechanisms of AD, it requires that multi-type or multi-effect agents are with neuroprotective actions to AD be studied and dig out. Natural drugs may be better than sythetics because of their multi-pathway, multi-target and multi-effect characteristics. Transgenic animals models of AD have a variety of pathophysiological characteristics of AD. To target the prevention or treatment of AD, they are good for researchers to investigate and evaluate the effecacy of the natural drugs on the oxidative-stress responses in AD. This paper is going to review the previous studies on the effects of the oxidative-stress responses of the natural drugs on transgenic mice of AD. It can provide the theoretical basis and practical evidence to further studies in the future.

Key words： Alzheimer's disease; Transgenic mice; Natural medicine; Oxidative stress

Cite this article

GUO Ling , GUAN Xue , LI Qingyan , HU Jianying , ZHANG Hongjiang . Research Progress of Natural Drugs Modulating Oxidative-Stress Response in Transgenic Mice of Alzheimer's Disease[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2021 , 4(1) : 7 -12 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2021.01.001

AD是高发于65岁以上人群的慢性中枢神经系统变性病变，目前公认其病理特征是大脑中β淀粉样蛋白（bate amyloid protein, Aβ）聚集形成细胞外的老年斑（senile plaques, SP），过度磷酸化的tau蛋白聚集形成细胞内的神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles,
NFTs），大量神经元丢失和死亡[1]以及长期炎症反 应[2]。其临床表现主要为进行性的记忆损伤，认知功能障碍，严重的认知功能障碍伴日常生活能力丧失。AD的发病机制十分复杂，尽管Aβ沉积和tau蛋白磷酸化在AD的病理发生和发展中起了重要作用，但氧化应激因素也同样不可忽略[3]。氧化应激有助于AD病理学的发生发展[4]。AD发病机理的多因素性质需要研究和发现多种或具多效应神经组织保护剂如抗氧化剂。因此，使用具有多种药理特性的天然药物作为AD候选药物可能优于单一目标化学药品[5]。人们利用转基因技术将AD的某一特定致病基因转入小鼠体内，建立了AD模型，来研究AD的发病机制及防治药物[6]。目前AD转基因模型小鼠携带AD致病基因，表现出明显的随年龄增加而加重的Aβ水平升 高、淀粉样蛋白斑块沉积等病理特征[7]，不同的AD模型各有其优缺点。转基因动物的出现为探索防治AD药物带来了新的突破，因此，本文将针对AD转基因小鼠模型用于天然药物抗氧化作用在AD防治中的研究进展，综述如下。

1 天然药物提取物干预APP/PS1双转基因小鼠抗氧化的研究

1.1 天然药物干预APP/PS1双转基因的氧化应激

1.1.1 表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）和阿魏酸（FA）

2019年，Mori T等[8]给12月龄APP/PS1小鼠进行口服EGCG-FA 3个月，酶联免疫吸附试验（ELISA）结果表明APP/PS1小鼠大脑中的β-淀粉样斑块减少。蛋白质印迹法（Western Blot）结果表明ADAM10的表达增加，主要淀粉样前体蛋白切割酶（BACE1）的表达降低。定量PCR检测发现TNF-α或IL-1β促炎症细胞因子、氧化应激关键标志物超氧化物歧化酶1（SOD1）或谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）的表达减少。结果表明EGCG-FA联合疗法可减轻APP/PS1小鼠的神经炎症、氧化应激和突触毒性。

1.1.2 蜂王浆（RJ）

RJ是一种具有多种药理学功能的天然产物。游蒙蒙等[9]在APP/PS1转基因小鼠上，用RJ连续处理3个月，结果发现RJ可通过下调BACE1表达，上调胰岛素降解酶（IDE）、脑啡肽酶（NEP）以及低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）的表达而减少Aβ沉积;RJ可通过抑制氧化应激减轻由JNK磷酸化引起的神经元凋亡，抑制胶质细胞的过度激活来减少TNF-α的产生，增加小鼠脑中cAMP、p-PKA、p-CREB及BDNF水平。综上所述，RJ可通过减轻Aβ沉积、神经炎症、神经元凋亡，调控cAMP/PKA/CREB/BDNF分子信号通路从而大幅度改善APP/PS1转基因小鼠的认知功能障碍。

1.1.3 仙茅苷（Cur）

Cur具有作为一种新的天然资源的潜力。Zhao L等[10]研究中口服Cur可显著提高9月龄APP/PS1基因突变小鼠的学习记忆，改善骨丢失，其机制可能与其抗氧化作用有关。免疫组织化学和ELISA观察结果显示，Cur能显著减少皮层和海马中Aβ沉积的数量;APP/PS1小鼠大脑半球和股骨的SOD、CAT活性显著降低，而脂质过氧化水平显著升高;Cur治疗后破骨细胞活性标志物TRACP- 5b水平明显降低，IL-6和TNF-α水平显著降低。这些结果提示，Cur治疗足以减少Aβ的产生和沉积所诱导的破骨细胞生成。

1.1.4 大花鸡肉参酯甲（HOEC）

HOEC是从大花鸡肉参中提取的化合物，具有抗炎和抗氧化应激的作用。刘建旭[11]用之对APP/PS1小鼠连续灌胃给药45天，用水迷宫实验、条件恐惧实验评价动物的认知和记忆功能;用ELISA、硫磺素染色法、Western Blot等实验方法分别对老年斑、Aβ、炎症介质及炎症相关信号通路进行检测，结果表明HOEC能够有效地降低JNK的磷酸化水平，改善APP/PS1小鼠的认知功能障碍，降低小鼠脑内炎症因子的含量。

1.1.5 α-苯基叔丁基硝酮（PBN）、银杏叶提取物（EGb761）和TroloX

Garcia-Alloza M等[12]评估了长期抗氧化剂治疗对轴突弯曲的影响。用两种典型的抗氧化剂，银杏叶提取物和TroloX对APP/PS1小鼠进行为期一个月的治疗，这两种化合物都显示神经保护作用。抗氧化治疗似乎不仅可以减少氧化应激，改善转基因小鼠异常的轴突弯曲，且这些效应可能会转化为更有意义的应用。考虑到这些因素，研究数据支持抗氧化剂的神经保护作用不仅是快速的，而且是持续的。

1.1.6 双去甲氧基姜黄素（BDMC）

Xu Y等[13]研究在动物模型上探讨双去甲氧基姜黄素（BDMC）抗AD的内在机制。将BDMC注射到正常C57BL/6小鼠、APP/PS1小鼠和经EX527（SIRT1抑制剂）处理后的APP/PS小鼠的侧脑室，用Y迷宫和Morris水迷宫测试小鼠的学习记忆能力，尼氏染色观察神经元形态学变化，免疫荧光染色检测Aβ在小鼠体内的沉积，Western Blot测定谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶活性，观察小鼠氧化应激水平，检测小鼠脑内SIRT1的含量。结果表明，APP/PS小鼠认知功能得到改善，氧化应激得到调节，神经元数量增加，Aβ沉积减少，SIRT1表达水平升高。这表明BDMC可能通过上调SIRT1的抗氧化应激来对抗AD。

1.1.7 白藜芦醇（RSV）

RSV是一种天然多酚，具有抗氧化、抗炎、抗衰老和神经保护等多种有益作用。Han Y等[14]研究RSV负载的新型仿生纳米系统（RVG/TPP-RSV NPs@RBCM）在体内对抗体的抑制作用，MWM行为学测试知RSV可恢复APP/PS1小鼠空间学习能力，显著改善认知能力。ELISA测定结果表明（RVG/TPP-RSV NPs@RBCM）治疗组小鼠脑组织匀浆中可溶性和不溶性Aβ1-42的含量明显降低，能有效恢复氧化应激引起的APP/PS1小鼠海马区SOD水平的降低，减轻氧化应激引起的脂质过氧化损伤，显著降低小鼠海马GFAP和IBA-1蛋白水平。提示RVG/TPP-RSV NPs@RBCM可通过改善APP/PS1小鼠线粒体氧化应激而减轻脑部炎症，有助于保护神经元，改善APP/PS1小鼠的记忆障碍。

1.1.8 远志皂苷

董海影[15]通过Morris水迷宫和新物体识别实验检测远志汤对APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力的影响;分光光度法检测SOD活性、MDA 含量、MAO活性、CAT活性和GSH含量;Western Blot和免疫荧光法检测p-Akt、p-GSK-3β、HO-1蛋白表达、细胞浆和细胞核Nrf2蛋白表达和磷酸化;RT-PCR检测Nrf2、HO-1、CAT和SOD mRNA表达，结果揭示了PI3K/GSK- 3β/Nrf2信号通路在远志皂苷抑制Aβ诱导神经元氧化应激中的重要作用。

1.1.9 Hopeahainol A（HopA）

HopA是从海南厚朴中分离得到的一种具有新型骨架结构的多酚。Zhu X等[16]报道，在体内研究中HopA减少Aβ1-42和Aβ结合的乙醇脱氢酶之间的相互作用，减轻线粒体功能障碍和氧化应激，进而减轻AD的发病。HopA还可通过保护突触功能和减轻APP/PS1小鼠的记忆缺陷来挽救长时程增强的诱导，提示HopA可能是一种有前途的治疗AD的药物。

1.1.10 中药缬草提取物缬草烯酸（Valerenicacid,VA）

VA通过制备聚乙二醇-聚乳酸协载缬草烯酸纳米粒子（MPEG-PLA-SS-VA NPs），刘抒雯[17]观察其对APP/PS1小鼠学习记忆功能、脑内Aβ沉积、氧化应激及脑内葡萄糖代谢损伤的影响。结果显示，VA组及MPEG-PLA-SS-VA NPs组能明显降低APP/PS1小鼠丙二醛（MDA）含量，增加脑组织内过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）水平，提高SOD活性，从而保护神经细胞免受氧化应激。MPEG-PLA-SS-VA NPs能够显著改善APP/PS1小鼠学习记忆功能，降低APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积，调节炎症反应和氧化应激、抑制细胞凋亡，其具体作用机制可能是通过调节脑内葡萄糖转运蛋白通路GLUT1/LRP1/NF-κB的变化而发挥作用。

1.1.11 毛蕊异黄酮（Calycosin）

Calycosin提取自中国传统中药黄芪，其抗氧化、改善循环和免疫调节活性对改善、预防和治疗糖尿病相关的认知缺陷具有有益作用。高键[18]以APP/PS1小鼠为研究对象，观察并探讨Calycosin在体内抗氧化、抗炎和神经保护作用及机制。结果表明，与正常小鼠相比，APP/PS1小鼠学习和记忆明显受损，海马中Aβ和Tau蛋白沉积，促炎介质（IL-1β和TNF-α）和氧化应激标志物MDA水平上升，而抗氧化物质GSH活性下降。给予不同剂量Calycosin可改善APP/PS1小鼠的学习和记忆能力，并呈剂量依赖性，且可明显减轻小鼠海马中炎症因子IL-1β和TNF-α的表达，减轻氧化应激水平，从而起到神经保护作用。

1.2 天然药物组方干预APP/PS1双转基因小鼠抗氧化应激的研究

1.2.1 龙生智胶囊（LSZ）

LSZ是一种中药，其含有多种神经保护成分，如水蛭、黄芪、红花、桃仁、石菖蒲、刺五加。Yin Z等[19]对2月龄APP/PS1小鼠给予LSZ治疗7个月。结果显示，LSZ对小鼠的认知功能有明显的改善作用，且无不良反应，提示其长期治疗具有较高安全性和有效性。LSZ通过提高SOD和GSH-PX的表达而发挥抗氧化作用，抑制NF-κB介导的炎症来降低p-Tau的水平。综上所述，LSZ有抗氧化应激、抗炎和神经保护作用，提示LSZ可能成为治疗AD的潜在药物。

1.2.2 定志小丸（DZXW）

DZXW作为一种传统的中药复方，具有多种活性成分。在中医临床上多用于治疗失眠、抑郁、AD等病症。孙宇飞[20]采用APP/PS1模型小鼠，从行为学、胆碱能损伤、Aβ蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化、氧化应激、神经炎症等方面对DZXW治疗AD的疗效和配伍机制进行研究。结果表明，人参和茯苓作为定志小丸的主要活性药物，在改善学习记忆能力、胆碱能损伤、神经炎症、降低Aβ蛋白沉积及Tau蛋白磷酸化等方面都发挥着主要作用。

1.2.3 淫羊藿，黄芪，葛根及其有效成分组方

张 瑜[21]以淫羊藿苷，黄芪甲苷，葛根素作为复方组，给6月龄APP/PS1双转基因小鼠灌胃三个月，生化法测定氧化因子（SOD、MDA、GSH-PX）及炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的含量。结果显示，复方组小鼠与模型组小鼠相比，皮质IL-1β、IL-6、TNF-α三者含量明显下降，SOD、GSH-PX两者含量明显增加。再者，应用淫羊藿，黄芪，葛根有效成分组方可有效地改善转基因小鼠脑铁超载现象，使其脑内的炎症水平降低，氧化反应减少，降低外周铁含量，改善血管及外周器官的氧化损伤。

2 天然药物干预APP/PS1/Tau三转基因小鼠抗氧化应激研究

2.1 川陈皮素（Nobiletin）

Nobiletin是一种来自柑橘皮的聚甲氧基黄酮类天然化合物。Nakajima A等[4]研究表明，Nobiletin治疗（30 mg/kg）3个月可以逆转3xTg-AD小鼠的短期记忆和识别障碍。ELISA分析显示，Nobiletin可降低3xTg-AD小鼠大脑中可溶性Aβ1-40的水平;此外，Nobiletin还降低3xTg-AD海马中的ROS水平。结果表明，Nobiletin有抗氧化和防治AD新药的潜力。

2.2 4-（苯硫基）丁-2-酮（4-PSB-2）

Varinthra P等[22]用从软珊瑚中提取并经过修改和合成的化合物4-PSB-2，以15 mg/kg的剂量治疗六月龄3xTg-AD小鼠，发现4-PSB-2通过降低TNF-α，COX-2和iNOS的表达，有效增强3xTg-AD小鼠的恐惧记忆恢复能力，有助于增加3xTg-AD小鼠海马中的树突棘密度，突触后密度蛋白95表达和长时程增强。表明4-PSB-2有抗氧化药理学活性，可能被开发为治疗AD患者记忆障碍有前途的治疗化合物。

2.3 蒿甲醚

青蒿素的衍生物蒿甲醚，是一种过氧化物倍半萜类脂溶性化合物，具有有效的抗疟、抗炎和抗氧化活性，已在临床中用作抗疟药。Li S等[5]腹腔注射给予蒿甲醚治疗9月龄3xTg-AD小鼠4周，可减轻学习和记忆缺陷，抑制皮质神经元凋亡和神经胶质活化，通过减少脂质过氧化和增加SOD的表达来抑制氧化应激，并减少Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化。此外，在3xTg-AD小鼠中，蒿甲醚诱导了激活Nrf2的AMPK /GSK3β途径的磷酸化，增加了抗氧化剂蛋白HO-1的水平。这些结果表明，蒿甲醚可能是一种新型的AMPK /GSK3β（ser9）/ Nrf2活化剂，用于治疗炎症和氧化应激，并且可能是AD的潜在治疗剂。

2.4 海绵状芽孢杆菌衍生二萜类化合物（Gracilins）

Gracilins通过线粒体靶向和通过诱导Nrf2易位而起抗氧化剂的作用。Leirós M等[23]给予20-35 g、8-9月龄3xTg-AD小鼠腹腔注射0.4 mg/kg的Gracilin H和0.04 mg/kg的Gracilin L，每周两次，连续用药1月后， Nrf2激活，小鼠学习和空间记忆能力增强，可溶性大脑Aβ42沉积减少，通过ERK抑制作用，Tau过度磷酸化减少;Gracilin L还抑制了BACE1的活性。Gracilin在AD中具有多靶标活性，在神经变性疾病中有潜在治疗作用。

2.5 中药活性成分淫羊藿苷、姜黄素和胡椒碱小复方（ICP）

黄秀娴的研究[24]选用2月龄3xTgAD雌性小鼠连续喂养含有ICP的饲料至6个月或8月龄，水迷宫和AD病理相关蛋白及线粒体相关蛋白的Western Blot检测结果表明，小复方ICP对AD病理所致线粒体能量代谢抑制及分裂-融合动力学失衡具有修复作用，并有效减轻Aβ异常聚集、Tau蛋白磷酸化水平及突触标记物水平下降，促进线粒体分布与功能正常化和促进神经纤维丝生长，对3xTg AD模型小鼠具有一定学习记忆能力修复作用，延缓AD病理进程。该研究为中药活性成分干预AD病理演进提供实验参考。

3 天然药物干预5xFAD转基因小鼠氧化应激的研究

3.1 酪氨酸

酪氨酸是玫瑰红景天提取物的主要成分之一，研究表明其可以显著抑制AβOs诱导原代神经元的Caspase-3活化。2019年，Taniguchi K等[25]研究发现，通过饮水口服方式给予5xFAD小鼠酪氨酸（12.5 mg/kg/d），持续12或20周后，通过免疫 组织化学和生化分析检查Aβ的积累;使用ELISA分析表明，Aβ40和Aβ42的含量相当;使用Western Blot检测发现，TAPP、BACE1和PS1水平相似。综上所述，酪氨酸不影响AD小鼠的Aβ积累;通过迷宫测试表明，酪氨酸可适度缓解5xFAD小鼠的空间记忆障碍。通过免疫染色显示，酪氨酸治疗后的5xFAD小鼠似乎恢复了海马区的棘皮素免疫反应，其强度与非转基因小鼠情况相当。通过免疫染色与抗-4-HNE抗体在海马CA3区神经元中检测到相对强烈的点状免疫反应信号。酪氨酸处理的5xFAD小鼠的信号强度与对照组的相当。这些结果表明，天然剂酪氨酸改善了5xFAD小鼠体内的突触障碍、氧化应激反应和认知障碍。

3.2 石榴籽油（PSO）

共轭亚油酸是一种钙蛋白酶抑制剂，是石榴酸（PA）的一种代谢产物，PA是PSO的主要成分。2019年，Binyamin O等人[26]研究发现，通过长期给5xFAD小鼠服用Nano-PSO（Granagard TM）是一种石榴籽油的纳米滴制剂可防止5xFAD小鼠出现与年龄有关的认知退化和线粒体氧化损伤。同样，经Nano-PSO处理的小鼠的大脑表现出Aβ和钙蛋白酶产物p25的积累减少，以及关键的线粒体酶COX IV-1的表达增加。结果表明，Nano-PSO这种治疗可预防/延缓神经变性疾病的发作。

3.3 八竹汤（BZD）

BZD是一种中药配方，已在临床上用于缓解AD。2019年，Peng A等[27]发现，中高剂量的BZD在高架迷宫、Y迷宫和Morris水迷宫测试中改善了5xFAD转基因小鼠的记忆功能。此外，BZD降低了BACE1和PS1的蛋白质水平，从而减少了Aβ斑块。还通过降低5xFAD小鼠大脑中的MDA水平和SOD活性，确定了BZD对氧化应激的有益作用。这些结果表明，BZD通过减少APP处理和Aβ斑块以及减轻氧化损伤，对5xFAD转基因小鼠模型产生剂量依赖性正效应。BZD可能在认知和焦虑障碍中起保护作用，可能是AD的防治药物的新选择。

3.4 SQYZ颗粒剂

SQYZ是一种中草药制剂，主要由人参皂苷Rg1、黄芪甲苷A和黄芩苷组成，在中国已广泛用于治疗认知功能障碍症。2018年，An H等人[28]研究发现SQYZ对5xFAD小鼠模型的认知障碍具有治疗作用;随后，进一步探讨了其潜在机制，观察到SQYZ治疗后，大脑中的Aβ载量和炎症反应显著减弱。通过蛋白质组学方法，发现SQYZ调节27种蛋白质的表达，主要与神经发炎、应激反应和能量代谢有关。这些结果表明SQYZ具有改善AD认知障碍和神经病理变化的能力，其治疗机制可能与AD发病相关的多个过程的调节有关，尤其是抗神经炎症，促进应激恢复和缓解，改善能量代谢。

3.5 间苯三酚

间苯三酚其是褐皮酚中的一种多酚成分。2018年，Yang EJ等[29]研究发现，口服间苯三酚2个月可减轻6月龄5xFAD小鼠的认知功能损伤，并通过T迷宫和Y迷宫试验进行评估。在5xFAD小鼠中给药2个月后，间苯三酚导致淀粉样斑块数量和BACE1的蛋白水平以及γ-分泌酶降低;恢复5xFAD小鼠海马树突棘密度和成熟棘数量。此外，间苯三酚灌胃5xFAD小鼠的GFAP和Iba-1蛋白水平以及TNF-α和IL-6 mRNA水平均低于对照灌胃5xFAD小鼠。这些结果表明间苯三酚能减轻5xFAD小鼠模型的神经病理特征和行为。表明间苯三酚对AD有治疗潜力。

3.6 苯甲酸钠（NaB）

NaB是肉桂（一种常用的天然香料和调味材料）的代谢产物可减轻氧化应激，保护记忆和学习，2015年，Modi KK等[30]研究发现，在5xFAD转基因小鼠的海马中观察到p21 rac的明显激活。口服肉桂粉可通过抑制p21 rac，保护海马神经元，抑制Tau磷酸化和降低Aβ来减轻海马氧化应激，从而在海马中产生NaB，并在AD动物模型中保护记忆和学习。这些结果提示肉桂及其代谢产物NaB的新抗氧化作用，并表明可以探索这种广泛使用的香料和/或NaB进行AD的治疗干预。

3.7 雷公藤甲素

雷公藤是传统的中草药，通常用于治疗炎症，雷公藤甲素是从雷公藤中提取的主要活性化合物。2014年，Wang Q等[31]用雷公藤甲素处理8周后，观察到5xFAD小鼠空间学习能力增强，并减弱了大脑中Aβ的产生和沉积。雷公藤甲素还抑制淀粉样蛋白生成APP的加工，以及体内和体外BACE1的表达。此外，雷公藤甲素对转基因小鼠的大脑具有抗炎和抗氧化作用。雷公藤甲素提供了针对AD的保护作用，并且正在成为有前途的AD候选治疗药物。

4 总结和展望

AD发展至今已有115年的历史[1]，因其发病机制十分复杂，目前仍未有有效药物进行防治。随着各国科学家的深入研究，发现氧化应激会加重AD患者的病理改变，因此，抗氧化应激成为新的研究热点。同时，由于化学合成药物的研发时间长及成本越来越高，广大药物开发人员越来越注意开发和挖掘天然药物及其衍生物的药用价值并用于开发新药。因此，应发挥我国具有民族传统中药的优势，深入挖掘具有抗氧化特点的天然药物，为创新药物的研究以及防治AD提供更有价值的天然化合物，以推动我国自主知识产权的新天然药物开发。

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