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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders

Abbreviation (ISO4): Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders      Editor in chief: Jun WANG

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Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders >

2019 , Vol. 2 >Issue 3: 444 - 449

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.2096-5516.2019.03.011

Blood biomarkers of Alzheimer's disease, progress and prediction

  • XU Qing ,
  • YAO Fang ,
  • SHEN Liming ,
  • NI Jiazuan ,
  • LIU Qiong
Expand
  • College of Life Sciences & Oceanography, Shenzhen University

Received date: 2019-06-17

  Revised date: 2019-06-29

  Online published: 2019-09-25

Fold

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a major neurodegenerative disease that causes dementia in elderly people. The etiology of AD is complicated and its progress is slow in a long period. Therefore, early diagnosis and intervention are important strategies for the prevention and treatment of AD. The classical method for clinical diagnosis of AD is to detect the biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF). However, it is very difficult to collect the CSF sample and thus to use this method widely. Meanwhile, those biomarkers in CSF are present at very low levels in blood samples that requires highly sensitive method for the detection. In recent years, the researches of AD biomarkers focus on two aspects: one is to establish new detection methods with high sensitivity and specificity, and the other is to explore and discover some new biomarkers in blood. In this paper, the latest progress of AD biomarkers in human peripheral blood is reviewed briefly, and the possibility of its application in clinical diagnosis is analyzed.

Key words： Alzheimer's disease (AD); Biomarker; Blood; Bioinfbrmatics

Cite this article

XU Qing , YAO Fang , SHEN Liming , NI Jiazuan , LIU Qiong . Blood biomarkers of Alzheimer's disease, progress and prediction[J]. Chinese Journal of Alzheimer's Disease and Related Disorders, 2019 , 2(3) : 444 -449 . DOI: 10.3969/j.issn.2096-5516.2019.03.011

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）临床诊断方法中,目前应用较多的是精神认知测试[1],在有条件的情况下增加神经影像学检测。由于精神认知测试的结果受主观因素影响和环境干扰的情况较多,测试结果只能作为一个参考。神经影像学如正电子发射断层扫描（PET）,能够客观直接地用于AD的诊断,显示脑内淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结（NFT）,但PET检测所用的放射性示踪剂寿命短,需在回旋加速器合成后及时使用。因此PET检测价格昂贵、对设备要求苛刻、对放射性同位素操作要求严格,一般只能在具有科研能力的大医院设立检测项目。核磁共振成像（MRI）[2]目前采用的脑部扫描序列和数据分析方法,侧重于识别脑部结构的变化,如内侧颞叶或海马体萎缩,所确诊的AD患者,已属于中晚期,药物干预作用甚微。
针对AD的生物标志物进行分子诊断具有精准、定量、能在各级医院普及的优势。目前AD的分子诊断“金标准”是检测脑脊液（CSF）中的Aβ42、Aβ40 和总tau （t-tau）蛋白及磷酸化tau （p-tau）蛋白水平。由于收集脑脊液样本需要腰椎穿刺,侵入性强,不利于临床疾病的普査筛选和跟踪检测及预防[3]。因此,釆用外周体液尤其是血液进行AD生物标志物的检测是非常必要的。然而,在脑脊液中所应用的AD生物标志物在血液中的含量极低,需要发展灵敏度高、特异性强的分析技术进行检测;另一方面,研究发现血液中新的AD生物标志物,对AD的早期诊断亦具有十分重要的意义。

1 AD血液生物标志物及其检测方法

1.1 生物标志物

1.1.1 β-淀粉样蛋白级联学说相关标志物

β-淀粉样蛋白（Aβ）级联学说是AD主要发病机制之一。Aβ是由β位点淀粉样前体蛋白切割酶1 （BACE1）和γ-分泌酶连续切割淀粉样前体蛋白（APP）而产生的。γ-分泌酶切割的不准确性导致产生含有不等氨基酸数量的AP肽[4]。人体中Aβ最常见的亚型是Aβ40和Aβ42,虽然Aβ40是Aβ肽中的主要存在形式,但Aβ42具有更强的毒性[5]。所涉及的生物标志物主要包括以下几类：（1）APP,在外周循环中大量存在于血小板中,其降解产生的Aβ聚集会导致AD。研究发现,高分子量的APP与低分子量的APP比值是评价疾病的有效参数,在AD患者中,此比值显著下降[6]。（2）Aβ相关标志物,在AD患者中,血液Aβ40的含量升高和Aβ42的含量降低与AD患者认知下降有关,但是Aβ42/Aβ40可以更敏感地区分AD和非AD性痴呆[7]。（3）Aβ抗体,正常人血液中存在活性多样的抗Aβ抗体IgG、IgM,这些抗体有利于维系APP代谢的稳态。研究发现AD患者血液中抗Aβ抗体的浓度显著高于对照组[8],且更容易被检测到,是一种潜在的AD 生物标志物。

1.1.2 Tau蛋白通路相关标志物

Tau蛋白在正常细胞中的功能是与微管蛋白结合、促进其聚合形成微管,维持微管稳定性,降低微 管蛋白分子的解离,并诱导微管成束。Tau蛋白具有六种亚型[9-10]。脑中NFT主要由p-tau组成的双螺旋 纤维聚集而成,脑脊液中可检测到AD患者的p-tau 含量升高,因此p-tau可作为临床检测的生物标志物,而t-tau的升高与疾病进程无关。血液中p-tau和t-tau 的含量很低[11],AD患者血液中p-tau的变化,需要高灵敏检测技术支持。

1.1.3 神经元生长代谢相关标志物

神经丝蛋白轻链（NFL）是轴突细胞骨架的组成 部分。神经元死亡后其中会有部分蛋白质流入血液,其中大多数蛋白质会被酶降解,而NFL则不会被降解。体液中NFL的浓度高低与实验对象的脑损伤、萎缩以及多种神经疾病有关,是一种有应用前景的血液生物标志物[12]。视锥蛋白样蛋白（VILIP-1 ）是一种已实验确认在大脑中大量产生的神经钙传感器蛋白,参与突触可塑性相关的信号传导过程,研究表明VILIP-1与认知衰退加速有关[13]。研究发现轻度AD 患者的VILIP-1血浆水平浓度要高于健康人群,血液中VILIP-1浓度对于AD的发展有一定的指示作用,也是一种潜在的血液标志物[14]。

1.1.4 炎症相关标志物

Aβ的沉积除了直接对神经系统造成伤害外,还会促进神经系统中的胶质细胞释放促炎症细胞因子和急性期蛋白,间接对神经系统造成损伤。研究表明 IL-2、IL-6、IL-8在轻度AD患者血液中的含量均有所增加,可作为诊断AD的标志物[15]。急性期蛋白主要包括C反应蛋白（CRP ）、a-抗糜蛋白酶（ACT）, CRP是直接参与炎症反应的标志物,ACT能够促进AP的纤维化,从而造成淀粉样沉积,两者在AD患者血液中的水平都要高于正常对照组,说明ACT与CRP在一定程度上能反映AD疾病的严重程度[16-17]。

1.1.5 氧化应激相关标志物

与氧化应激相关的血液生物标志物包括a1-抗胰蛋白酶（ATT）、同型半胱氨酸（Hey）、糖基化终末产物受体（RAGE）。ATT是抑制过度表达的蛋白酶,在AD患者血浆中的含量增高[18]; Hey是一种含硫氨基酸,介导AD脑血管损伤后神经系统高级功能的损伤,血浆中含量超过阈值会增加AD患病风险[15]; RAGE是Aβ的特异性受体,在AD患者脑脊液中RAGE水平升高,而在血液中其水平降低[19]。

1.1.6 脂质代谢相关标志物

与脂质代谢有关的标志物有24S-羟基胆固醇、载脂蛋白J（ApoJ）和载脂蛋白E（ApoE）。24S-羟基胆固醇是由大脑中的胆固醇通过酶的催化转换而来,能够通过血脑屏障维持内环境的稳定性,其在AD患者血浆中的水平升高[20]。ApoJ也叫簇集蛋白是A|3 胞外的伴侣蛋白,在AD生理病理过程中起保护作用,血浆中ApoJ蛋白的水平与AD的严重程度显著相关。AD患者血浆中ApoJ蛋白含量升高[21],提示其作为标志物有一定的指导意义。携带ApoE4等位基因的人群更易发展为AD,而携带此基因的个体血浆中ApoE蛋白表达会下降[22]。检测血浆中的ApoE蛋白水平对于AD的诊断有一定的意义。

1.2 AD血液标志物检测方法

1.2.1 Aβ

研究发现在AD大脑斑块中的Aβ肽主要是Aβ42,Aβ40的作用可能是干预Aβ斑块的形成。与任一单一多肽Aβ42或Aβ40的绝对量相比,Aβ42与Aβ40的相对量（Aβ42/Aβ40）能够更灵敏地检测疾病的发展程度,也有助于减少Aβ42和Aβ40检测数据处理的误差影响[23-24]。
由于脑脊液中的AD生物标志物在血液中的含量极低,采用酶联免疫吸附实验（ELISA）方法检测AD患者与健康对照者血液中Aβ42与Aβ40含量的差别,难以获得成功。Tang等[25]最近的研究表明血浆中Aβ42与Aβ40的比值可作为ad的生物标记物,但要求检测方法足够灵敏,否则无法产生有效的参数值。因此,Nakamura等[26]探索采用免疫沉淀一质谱联用（IP-MS）技术检测AD、轻度认知功能障碍（MCI）和正常人血液中的Aβ42和Aβ40的差异表达水平。利用特异性抗体从血浆蛋白中分离富集Aβ,在质谱法中定量分析不同质量的Aβ肽,从而得出血液中Aβ相关参数：将APP669-711/Aβ42和Aβ40/Aβ42标准化评分按照1∶1组合,以0.376为分界值,通过PET对照,敏感度和特异度分别为96.7%、81%,准确率达到90.2%。该方法能高效预测脑中Aβ沉积,其结果与AP-PET和脑脊液Aβ检测结果高度相关,提示采用IP-MS方法检测外周血Aβ相关参数,预测脑中Aβ沉积有可能成为临床上诊断AD的手段之一。
为克服AD血液检测方法的灵敏度限制及与病理特征相关性差的问题,Lim等[27]直接从AD患者的血液样本中分离获得载有纤维状Aβ聚集体的外泌体亚型（Aβ+CD63+）进行分析,创建了一个高灵敏的扩增等离子体外泌体（APEX）分析平台,通过检测血液中与外泌体结合的Aβ浓度来进行疾病的评估。外泌体是由细胞主动分泌到胞外,包含了RNA和蛋白质的纳米级胞外膜囊[28]。作为一个信使,可携带核酸、蛋白质等分子物质越过生物屏障,促进多种细胞间的信号交流[29]。该研究使用纳米孔技术捕捉携带了Aβ 蛋白的外泌体,通过原位酶扩增技术将外泌体的信号放大,最后用表面等离子共振检测外泌体中Aβ的浓度。所测得的与外泌体结合的Aβ蛋白浓度与认知程度具有显著的相关性。这种方法成本低,结果相关性高,是目前最有应用前景的生物标志物检测方法之一。

1.2.2 Tau

由于t-tau和p-tau在血液中的含量极低,Chiu等[30]釆用免疫磁减量（IMR）技术测量血浆中tau、Aβ42 和Aβ40三种物质的浓度。该方法通过在磁性纳米颗粒上固定抗tau、Aβ42和Aβ40的抗体,将纳米颗粒分别分散在磷酸缓冲液中形成三种功能化抗体磁纳米粒子溶液。因为功能化抗体磁纳米颗粒与靶生物标记物的结合会导致混合溶液的交流磁讯号降低,所以,将功能化抗体磁纳米颗粒溶液放入以超导量子干涉仪（Squid）为基础的交流磁敏计中,测定随时间变化的交流磁讯号,即可获得血浆中tau、Aβ42和Aβ40三种物质的浓度。研究结果发现血浆中tau和Aβ42的浓度积,能比其中任一种单一指标更好地区分AD、MCI 和健康对照,患者组Aβ42和tau蛋白的浓度积高于健康对照组。只要检测的Aβ42和tau蛋白浓度合适,在鉴别MCI或AD患者时,其浓度积就可以表现出高度的敏感度和特异度,在AD诊断中的效果会得到显著提高。

1.2.3 NFL

Oliver Preische等[31]采用单分子免疫阵列分析技术（Simoa）,其检测原理[32]是将抗体包被在2.7 µm的小磁珠上,加入生物素标记的检测抗体及亲和素偶联的酶和底物,将单个的磁珠封闭在反应孔中进行反应。每个阵列是由216000个40飞升大小的孔组成,相比于传统的ELISA, Simoa通过将单个标记的免疫复合物和底物限制在飞升大小的孔中,来限制荧光产物分子在酶、底物反应体系中的扩散,并通过一个包含数十万个微孔的摄像机,阵列中数千个单分子信号可同时计数,由此显著提高信号强度。应用此方法检测了显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）参与者的脑脊液和血液中NFL水平,发现NFL的含量在AD症状发生前16年至6.8年会有所升高,而NFL水平升高的患者在认知检测中的表现更差,且NFL的增长还能够预测大脑皮质变薄的速度。上述结果表明通过测量血液中NFL水平,可提前16年预知疾病的发生。这一研究为NFL作为AD临床诊断的生物标志物提供了可能性,NFL也有可能成为临床治疗或预防AD的有效靶点。

2 血液中AD新生物标志物的生物信息学预测与验证

目前脑脊液中Aβ40、Aβ42、t-tau、p-tau的检测是AD疾病诊断中公认的标志物,但它们在血液中的极低含量及目前检测方法的昂贵与设备限制,使血液标志物的推广及临床使用受到阻碍。而已报道的一些其他血液标志物,由于其组织来源广泛,无法确定其血液中含量变化是否由脑疾病引起。因此判断血液中AD标志物是否来源于脑组织病变,是提高AD生物标志物特异性的重要环节。基于目前已积累的大数据资源和开发的生物信息学工具,将理论预测与实验验证相结合,已成为发现新生物标志物的重要手段。

2.1 生物信息学识别及验证策略

血液是人群易得到且含有疾病信号的体液样品,血液标志物的发现决定了一种疾病分子诊断的未来。Yao等[33]在现有数据库资源和生物信息分析手段的基础上,研究设计岀一套AD血液生物标志物的生物信息学预测和实验验证策略,如图1所示,分为三大部分：
图1 血液生物标志物预测与验证策略[33]
首先,从GEO数据库中下载健康个体与AD患者的脑组织转录组数据,通过生物统计学分析等方法得到差异表达较大的基因,用超几何分布检验对这些差异表达的基因进行通路富集分析,筛选出与AD发生相关的基因;应用Cui等[34]开发的入血蛋白预测程序（基本原理如图2所示）,预测AD相关的差异表达基因所编码的能够进入血液的蛋白;对筛选到的蛋白,通过GO功能分析获得其与AD发生、发展的密切关系;
图2 人血蛋白预测程序原理
其次,通过文献查阅和数据库搜索得到与AD相关的蛋白,与上述已筛选的AD相关入血蛋白进行比对,将两个蛋白数据集中所共有的蛋白质选出;利用在线工具LENS,对筛选得到的蛋白质进行蛋白-蛋白相互作用网络分析,得出这些蛋白与AD病理蛋白之间的关系;
最后,根据筛选出来的蛋白所对应基因的表达水平及功能、进一步筛选出部分蛋白进行ELISA实验验证,对理论预测与实验验证所获得的变化趋势一致的蛋白,再进行受试者工作特征曲线（ROC）分析,计算ROC曲线下面积（AUC）,以评价这些蛋白的区分能力。再进行Western blot实验验证,验证结果与ELISA实验结果一致的蛋白质即为预测的AD血液蛋白标志物。

2.2 生物信息学识别及验证结果

采用上述AD血液标志物识别策略,通过对AD 患者与健康对照的组织转录组数据进行分析,获得 2754个差异表达基因,其中上调的基因共有1186个、下调的基因共有1568个。通路富集分析表明这些基因多与AD发病相关。釆用分泌入血蛋白预测程序对AD相关基因进行分析,发现296个基因所编码的蛋白能够分泌入血液,其中上调基因有115个、下调基因有181个。在这些基因编码的蛋白中,凝溶胶蛋白（GSN ）、金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）等都是已经被报道的AD标志物;这也反向验证了此方法的有效性。
在已有的报道中共有1590个AD相关蛋白,其中文献查阅得到167个潜在的AD血液生物标志物、数据库检索得到1493个AD相关基因所编码的蛋白质。将这些蛋白与所预测的能从脑进入血液的296个蛋白比较,其中35个蛋白在两者中均出现。蛋白质互作分析显示这些蛋白均与AD病理特征性蛋白APP, APOE,早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）有关。以这些蛋白所对应的基因表达水平、基因功能与AD致病机制的相关性为标准,筛选得到10个蛋白进行ELISA实验验证,其中GSN、TIMP1、脑源性神经营养因子（BDNF）、类淀粉样蛋白2（APLP2）、极低密度脂蛋白受体（VLDLR）这五个蛋白的变化趋势与预测结果保持一致,其中GSN和TIMP1的表达在AD样品中显著升高,BDNF、VLDLR和APLP2则显著降低。
对这五种蛋白进行ROC曲线分析发现VLDLR和TIMP1有很强的区分AD患者和健康对照的能力。 VLDLR的ROC曲线下面积（AUC）为0.932,敏感度和特异度分别为80.8%、96.7%,TIMP1的AUC为0.903,敏感度和特异度分别为80.0%、100%oGSN、BDNF、APLP2的AUC虽然均小于0.85,但是它们对于AD的诊断及相关研究仍有一定的指示作用。Western blot进一步验证了VLDLR和TIMP1在血清中的表达情况,结果与ELISA实验验证保持一致。从而说明VLDLR和TIMP1极有可能是AD的血液标志物。上述生物信息学识别的AD血液新生物标志物还有待大规模临床样本的验证。

3 结语

由于作为“金标准”的脑脊液AD生物标志物在血液中的含量极低,接近或超过了常规ELISA方法的检测下限,导致临床上目前没有AD血液标志物的检测方法。因此,在探索建立AD血液标志物的超灵敏检测方法的同时,研究发现AD血液新标志物,成为这一领域的另一个发展趋势。通过在这两个方向的不懈努力,AD临床分子诊断方法将会得到快速发展,为AD的早发现、早干预提供了可能。

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