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Journal of Materials Engineering

Abbreviation (ISO4): Journal of Materials Engineering      Editor in chief: Xiangbao CHEN

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2023 , Vol. 51 >Issue 11: 144 - 150

DOI: https://doi.org/10.11868/j.issn.1001-4381.2022.000350

RESEARCH ARTICLE

Preparation and properties of glycol chitosan based self-healing hydrogel

  • Wenjing XU 1 ,
  • Jianrong LIANG 1 ,
  • Mengfei QU 1 ,
  • Yixuan WANG 1 ,
  • Bingna HOU 1 ,
  • Linlin ZHAO 2 ,
  • Hang ZHANG , 1 ,
  • Zhengzheng LI , 1, 3
Expand
  • 1. School of Chemical Engineering and Materials，Tianjin University of Science and Technology，Tianjin 300457，China
  • 2. School of Materials Science and Engineering，Tianjin University of Technology，Tianjin 300457，China
  • 3. State Key Laboratory of Molecular Engineering of Polymers，Fudan University，Shanghai 200433，China

Received date: 2022-04-28

  Revised date: 2023-07-05

  Online published: 2024-03-10

Fold

Abstract

The self-healing oxidized sodium alginate-glycol chitosan hydrogel （OSA-GC） based on dynamic imine bonds was synthesized. Oxidized sodium alginate （OSA） was synthesized by oxidizing sodium alginate with sodium periodate， and self-healing OSA-GC hydrogels with different cross-linking degrees were prepared by Schiff base reaction with glycol chitosan （GC）. The effect of GC concentration on the microscopic morphology，viscoelasticity，swelling performance，self-repair performance， degradation rate and in vitro drug release performance of OSA-GC hydrogels were investigated. The results show that OSA-GC hydrogels have the characteristics of porous structure with a pore size ranging from 50 μm to 280 μm by controlling the mass ratio of OSA to GC. The OSA-GC hydrogels can reach the swelling equilibrium at 120 hours， and the swelling ratio reach 71.3-112.1. OSA-GC hydrogel can be degraded in PBS containing lysozyme （10 mg/mL）， and the mass loss of OSA-GC hydrogel is 43.1%-51.9% after 12 days. At room temperature， OSA-GC hydrogels can achieve self-healing within 2 h in the absence of external stimuli. OSA-GC hydrogel loaded with gemcitabine shows a sustained release effect on the anti-cancer drug gemcitabine， and the release time can reach 48 hours in the drug release experiment， which shows promising application prospects in biomedical fields of drug carriers.

Key words： self-healing hydrogel; oxidized sodium alginate; glycol chitosan; sustained drug release

Cite this article

Wenjing XU , Jianrong LIANG , Mengfei QU , Yixuan WANG , Bingna HOU , Linlin ZHAO , Hang ZHANG , Zhengzheng LI . Preparation and properties of glycol chitosan based self-healing hydrogel[J]. Journal of Materials Engineering, 2023 , 51(11) : 144 -150 . DOI: 10.11868/j.issn.1001-4381.2022.000350

水凝胶是由亲水聚合物制成的交联聚合物网络，能够吸收并保留高含量的水，同时保持其三维结构完整性［1-2］。传统水凝胶材料在使用过程易发生结构变化或机械损伤，且损伤后性能大大降低，无法继续满足使用要求。自愈合水凝胶是指水凝胶体系承受外界应力而被部分破坏后，能自发地或在一定外界刺激下恢复体系原有的部分力学性能和形态的一类水凝胶，是一类重要的新型耐久性材料，常通过物理交联或化学交联两种策略制备［3-4］。然而某些自我修复过程需要在非生理条件下进行刺激［5］，对细胞或组织可能造成不可逆转的损害。目前关于自愈合水凝胶的研究集中在自主修复上［6］，即在没有任何外部刺激的情况下恢复其原始结构和功能、延长使用寿命并提高安全性。
壳聚糖是一类具有良好的生物相容性和生物降解性的天然碱性多糖［7-8］。与壳聚糖相比，乙二醇壳聚糖（GC）是一种水溶性壳聚糖衍生物。GC含有氨基（─NH2）和羧基（─COOH），使其易于进行化学改性，因此研究人员在生物医学领域，如药物传递载体、抗菌材料、基因传递系统和组织工程等领域对GC进行了大量研究［9-10］。Zhao等［11］利用1，6-二异氰酸根合己烷和聚乙二醇形成交联剂，以乙二醇壳聚糖（GC）为原料，制备一种能够应用于软骨治疗的壳聚糖水凝胶。将该壳聚糖水凝胶构建的组织工程化软骨移植到有缺陷的兔关节软骨中，术后的形态学结果表明，再生组织与正常组织紧密相连且边界模糊，二者软骨腔极为相似，达到修复缺损关节软骨的目的。Huang等［12］通过全原子模拟研究了由乙二醇壳聚糖（GC）和遥爪双功能聚乙二醇（DF-PEG）合成的GC-DP自愈合水凝胶用于递送抗癌药物吉西他滨。在不同药物浓度下构建了两种药物递送系统的全原子模型，证实GC-DP水凝胶和吉西他滨之间的主要相互作用机制为范德华吸附，并确定不同浓度（10%，40%，80%，质量分数，下同）的GC-DP水凝胶对吉西他滨表现出1.76×10-5~2.34×10-5 cm2/s的药物扩散速率。
海藻酸钠 （SA）具有良好的生物相容性和生物降解性，在药物载体领域引起了关注［13］。SA在一定条件下会被氧化引入醛基，从而增强自身的功能性。醛基（─CHO）和氨基（─NH2）之间形成的希夫碱键是一种动态共价键，在中性条件中，亚胺键可以不断地断裂与重组，快速达到化学平衡。侯冰娜等［14］利用羧甲基壳聚糖与氧化海藻酸钠（OSA）为原料，通过席夫碱反应形成动态亚胺交联网络，使得水凝胶在损伤后6 h内完成自愈合。Qiao等［15］采用二苯甲醛改性的聚乙二醇（PEG-CHO）交联己二酸二肼改性的海藻酸钠（ALG-ADH），在不破坏吡喃环结构的前提下制备PEG-CHO/ALG-ADH自愈合高强度水凝胶。当交联剂浓度为5%时，基于动态酰腙共价键和多重氢键的天然海藻酸盐水凝胶的剪切模量可达0.234 MPa。
本工作以通过NaIO4为氧化剂制得的氧化海藻酸钠（OSA）与乙二醇壳聚糖（GC）为原料，制备了一种基于亚胺键交联的OSA-GC自愈合水凝胶，并探究OSA与GC的质量比对OSA-GC自愈合水凝胶的微观形貌、溶胀性能、降解速率等理化性质的影响。此外，本研究以吉西他滨为模型药物，考察了OSA-GC自愈合水凝胶的体外药物释放性能。

1 实验材料与方法

1.1 试剂

乙二醇壳聚糖购于和光制药工业株式会社，纯度为60%，聚合度>400；吉西他滨，纯度>99%，购于上海阿拉丁生物科技有限公司；海藻酸钠、高碘酸钠均购于天津市大茂化学厂，分析纯；乙二醇购于天津市晶鑫化学试剂厂，分析纯；鸡蛋清溶菌酶购于上海阿拉丁试剂有限公司。

1.2 OSA-GC水凝胶的制备

在室温避光条件下将2.0 g海藻酸钠和2.5 g高碘酸钠添加到200 mL去离子水中。6 h后，添加5 mL乙二醇以中和过量高碘盐。然后，将产物在透析管（MWCO，3500）中用蒸馏水渗析3天，经FD-1型冷冻干燥机，冷冻干燥后，得到白色絮状的氧化海藻酸钠（OSA）。
根据一定的质量比移取GC和OSA于烧杯中，加入1 mL去离子水，用TDZ4-WS型磁力搅拌器，搅拌5~10 s，倒入圆柱形模具中后放置成型，制得OSA-GC水凝胶样品。

1.3 测试与性能表征

1.3.1 傅里叶变换红外光谱（FT-IR）

采用MAGNA560型傅里叶红外光谱仪（FT-IR）对OSA，OSA-GC进行表征。样品用KBr压片，测试波数范围为400~4000 cm-1，在4 cm-1分辨率下扫描32次。

1.3.2 流变学测量

通过RS6000旋转流变仪测试OSA-GC水凝胶的动态黏弹性。将厚度为1.0 mm的水凝胶样品放置于直径为20 mm旋转流变仪的平行板之间，测试37 ℃时OSA-GC水凝胶的储能模量（G'）与损耗模量（G''）随应变（γ）的变化曲线，测试条件为频率1 Hz；应变1%。

1.3.3 微观形貌

采用JSM-7000F型场致发射扫描电子显微镜观察OSA-GC水凝胶的微观形貌。将冷冻干燥的样品放入液氮中淬断，进行喷金处理，用场致扫描电子显微镜观察OSA-GC水凝胶样品的微观形貌。

1.3.4 自愈合性能

使用刀片将水凝胶（直径20 mm，厚3 mm）切成两段，分别用亚甲基蓝和罗丹明B染色。将水凝胶碎片重新组装，并使其在没有其他处理的情况下，在环境条件下自愈合2 h，然后进行手动拉伸。将自愈合的OSA-GC水凝胶浸入PBS溶液（pH＝7.4）中以观察水凝胶的完整状态。

1.3.5 溶胀特征

通过质量分析法研究OSA-GC水凝胶的溶胀行为。将OSA-GC水凝胶浸泡在37 ℃的PBS中一段时间，去除水凝胶表面的PBS溶液后称重。根据式（1）计算水凝胶溶胀率（S R）：
S R = W t W d
式中：W t和W d分别表示在时间为t时，溶胀和干燥的水凝胶的质量。

1.3.6 体外降解性能

将冷冻干燥的OSA-GC水凝胶样品使用分析天平称重（M），浸于含有鸡蛋清溶菌酶（10 mg/mL）的pH值为7.4的PBS中培养，通过质量变化来计算水凝胶的体外酶降解情况。在固定时间点取出OSA-GC水凝胶样品，用去离子水冲洗后吸干表面水分，并冷冻干燥称重（m），根据下式（2）计算水凝胶的质量损失率M a：
M a = M - m M × 100 %

1.3.7 体外药物释放

以吉西他滨为药物模型，采用Mini-1024型紫外光-可见分光光度计测试OSA-GC水凝胶对抗癌药物吉西他滨的体外药物释放性能。将负载吉西他滨（0.01 %）的OSA-GC水凝胶在低温条件下溶于PBS溶液中。在5 mL的试管中配制浓度为10 mg/mL吉西他滨溶液。将OSA-GC载药水凝胶放置在装有10 mL PBS缓冲液的试管中，然后在37 ℃的水浴摇床中以60 r/min的振荡速度培养。在一定时间后，取出1 mL PBS，加入等量新鲜PBS以补偿释放介质。每个样品测量3次，取平均值进行药物释放研究［16］。通过Mini-1024型紫外光-可见分光光度计绘制关于释放介质中药物浓度和累积释放量的标准曲线。累积的药物释放速率A r可以通过式（3）计算［17］。
A r ( % ) = V 0 × c t + V × ∑ b = 1 t - 1 c m × 100 %
式中：V 0为释放介质的总体积；ct 是在某个时间点测量的吉西他滨在PBS中的浓度；V是每次采集的PBS体积；b是开始采集的次数；t是结束采集的次数；c是每次PBS浓度的求和；m是OSA-GC水凝胶的载药量。

2 结果与分析

2.1 OSA及OSA-GC水凝胶的制备与表征

在室温条件下，先将海藻酸钠（SA）通过高碘酸钠进行氧化得到氧化海藻酸钠（OSA），再以GC与OSA为原料，通过GC的氨基与OSA的醛基进行席夫碱反应，得到以亚胺键交联的OSA-GC水凝胶，反应式如图1所示。如表1所示，通过改变OSA与GC的质量比（3∶3，3∶4及3∶5）调节OSA-GC水凝胶体系中的亚胺键含量，从而调节OSA-GC水凝胶的物理化学性质。
图1 OSA-GC合成路线示意图

Fig.1 Synthetic route of OSA-GC hydrogels

表1 OSA-GC水凝胶的配比

Table 1 Formula of OSA-GC hydrogel

Sample OSA/（mg·mL-1） GC/（mg·mL-1）
OSA-GC1 30 30
OSA-GC2 30 40
OSA-GC3 30 50
通过1H NMR和FT-IR表征OSA和OSA-GC的化学结构。OSA的核磁共振氢谱图如图2（a）所示，D2O峰（δ=4.65）作为参考峰，δ=3.2~4.0处的重叠峰是糖醛酸上H2~H5的质子峰。与SA相比，δ=4.1~5.2处的重叠峰是氧化糖醛酸上H6~H7的质子吸收峰，而δ=5.37和δ=5.64处是醛基与羟基结合形成的半缩醛的质子吸收峰，表明成功制备了OSA。
图2 OSA及OSA-GC的核磁谱图（a）和红外谱图（b）

Fig.2 1H NMR（a） and FT-IR（b） spectra of OSA and OSA-GC

OSA和OSA-GC的FT-IR光谱如图2（b）所示，与SA谱图相比，OSA谱图在1730 cm-1处出现了新的特征峰，为醛基的伸缩振动吸收峰，证实通过氧化反应成功制备OSA。与GC相比，OSA-GC在1675 cm-1处出现了亚胺基的伸缩振动吸收峰，1425 cm-1处的氨基吸收峰减弱，而与OSA相比，OSA-GC在1735 cm-1处的醛基吸收峰消失，表明GC分子链上的氨基与OSA的醛基发生席夫碱反应，成功制备了OSA-GC水凝胶。

2.2 OSA-GC水凝胶的微观形貌

通过扫描电子显微镜观察到OSA-GC水凝胶微观形貌。图3为不同配比的OSA-GC水凝胶的SEM图。OSA-GC水凝胶具有孔隙之间相互连通的结构特点。OSA-GC1，OSA-GC2和OSA-GC3水凝胶样品的孔径分别为150~280，120~210 µm和50~120 µm。随着GC浓度的增加，OSA-GC水凝胶体系中亚胺键的数量不断增加，从而使得OSA-GC水凝胶交联密度增加，孔隙逐渐缩小，孔隙结构更为致密。结果表明，通过改变OSA/GC的质量比能够调节OSA-GC水凝胶的孔径。OSA-GC水凝胶在药物释放及组织工程领域具有较好的应用前景。
图3 OSA-GC1 （a），OSA-GC2 （b） 和OSA-GC3 （c） 水凝胶的SEM图

Fig.3 SEM images of surface morphology of lyophilized OSA-GC1 （a），OSA-GC2 （b） and OSA-GC3 （c） hydrogels

2.3 OSA-GC水凝胶自愈合性能

图4展示了OSA-GC水凝胶的自愈合性能。如图4（a）所示，将使用亚甲基蓝和罗丹明B染料染色的两部分OSA-GC水凝胶放置在室温条件下，OSA-GC水凝胶在无外界刺激时2 h实现自愈合。如图4（b）所示，两部分OSA-GC水凝胶被完全染色，并且当手动拉伸修复的水凝胶时，OSA-GC水凝胶不会从中间的拼接处分离。将自愈合的OSA-GC水凝胶浸入PBS溶液中后，未观察到OSA-GC水凝胶发生分离，其形态结构仍保持完整状态。实验结果表明，OSA-GC水凝胶能够在无外界刺激2 h实现自愈合，从而证明了亚胺键的动力学特性及OSA-GC水凝胶的自愈合性能。
图4 OSA-GC2水凝胶的自愈合示意图 （a）罗丹明B和亚甲基蓝染色水凝胶；（b）2 h后拉伸OSA-GC2水凝胶；（c）将自愈合OSA-GC2水凝胶浸入PBS溶液中

Fig.4 Self-healing schematic diagram of OSA-GC2 hydrogel（a）rhodamine B and methylene blue stained hydrogel；（b）stretched self-healing hydrogel after 2 h；（c） immersed self-healing hydrogel in PBS solution

2.4 OSA-GC水凝胶的力学性能

通过流变学实验研究了OSA-GC自愈合水凝胶的力学性能。图5显示了不同配比的OSA-GC水凝胶的储能模量（G'）和损耗模量（G''）随应变的变化曲线。在整个应变范围内，OSA-GC水凝胶的G'值大于G''值，表明OSA-GC始终处于凝胶状态。随着GC含量的增加，OSA-GC水凝胶的G'值逐渐升高，OSA-GC3水凝胶的弹性明显高于其他水凝胶，而这些水凝胶的G''相似，这是由OSA-GC水凝胶的交联密度所决定的。GC浓度的增加使得体系中氨基与醛基形成的亚胺键数量增多，交联密度增大，因此在OSA-GC水凝胶中形成了更具弹性的交联网络。结果表明通过增加OSA-GC水凝胶的交联密度能够增强OSA-GC水凝胶的力学性能。
图5 OSA-GC水凝胶的应变依赖性流变行为

Fig.5 Strain-dependent rheological behavior of OSA-GC hydrogel

2.5 OSA-GC水凝胶的溶胀性能

OSA-GC水凝胶的溶胀性能如图6所示。在37 ℃下，OSA-GC水凝胶的溶胀率随时间延长逐渐增加，并在120 h达到溶胀平衡。OSA-GC水凝胶的平衡溶胀率分别为112.1，89.2和71.3。随着GC浓度的增大，OSA-GC水凝胶的平衡溶胀率降低。OSA的醛基与GC的氨基发生交联反应形成OSA-GC水凝胶，较高的GC含量使OSA-GC水凝胶的交联密度增加，孔隙率增加，孔径减小，从而使得OSA-GC水凝胶的溶胀率随交联密度增大而减小［18］。
图6 OSA-GC水凝胶的溶胀性能

Fig.6 Swelling property of OSA-CMCS hydrogels in PBS

2.6 OSA-GC水凝胶的体外生物降解性能

为研究OSA-GC自愈合水凝胶的体外生物降解性能，在37 ℃的条件下，将OSA-GC水凝胶在含有溶菌酶（10 mg/mL）的PBS中培育。如图7所示，随降解时间的延长，OSA-GC水凝胶的质量损失逐渐增大，降解速率逐渐减慢。在降解12天后，OSA-GC水凝胶的质量损失分别达到51.9%，47.2%和43.1%。结果表明，OSA-GC水凝胶的交联度增大使OSA-GC水凝胶交联网络的空间位阻效应增强，从而导致OSA-GC水凝胶的酶促降解反应速率降低。OSA-GC水凝胶的生物降解性能够使其应用于药物载体或组织工程等生物医学领域。
图7 OSA-GC水凝胶的体外降解速率曲线

Fig.7 In vitro degradation rate of OSA-GC hydrogel

2.7 OSA-GC水凝胶的体外药物释放性能

将抗癌药物吉西他滨作为模型药物载入OSA-GC水凝胶中，并进行了体外药物释放性能研究。图8显示了负载吉西他滨的OSA-GC水凝胶的累积释放曲线。在初始阶段，OSA-GC水凝胶负载的吉西他滨释放速率较快。随着释放时间的延长，吉西他滨的释放速率逐渐减慢，曲线斜率接近零，表明OSA-GC载药凝胶的药物释放达到平衡。在释放初期，吉西他滨在OSA-GC水凝胶表面和释放介质之间的浓度梯度较大，从而导致突释现象的出现，有利于初期控制肿瘤的生长，随着时间的延长，OSA-GC水凝胶内部的吉西他滨向介质中不断扩散，OSA-GC水凝胶表面和释放介质中吉西他滨的浓度梯度逐渐降低，使得吉西他滨的释放速率减缓。负载吉西他滨的OSA-GC水凝胶的药物释放量达到72.6%~89.5%，药物释放时间达到48 h。OSA-GC水凝胶对吉西他滨的药物释放具有一定的缓释作用，在可注射药物载体领域具有较好的应用前景［19-21］。
图8 OSA-GC水凝胶的药物释放性能

Fig.8 Drug release property of OSA-GC hydrogel

3 结论

（1）利用氧化海藻酸钠（OSA）与乙二醇壳聚糖（GC）发生席夫碱反应，制备具有自愈合性能的OSA-GC水凝胶。在室温条件下，OSA-GC水凝胶能够在2 h后实现自愈合，且该过程无需外界刺激。
（2） OSA-GC水凝胶具有三维网络状微孔结构。通过控制OSA与GC的质量比，OSA-GC水凝胶的孔径处于50~280 μm。OSA-GC水凝胶在120 h达到溶胀平衡，溶胀率达到71.3~112.1。OSA-GC水凝胶在含有溶菌酶（10 mg/mL）的PBS中发生降解，在12天后OSA-GC水凝胶的质量损失达到43.1%~51.9%。
（3） OSA-GC自愈合水凝胶对抗癌药物吉西他滨具有缓释作用，药物释放时间可达48 h，药物释放量达到72.6%~89.5%。OSA-GC自愈合水凝胶在药物递送领域具有较好的应用前景。

References

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1
王通， 王广飞， 张淑敏， 等 ．基于天然多糖的水凝胶伤口敷料的研究进展［J］. 材料导报， 2022， 36（6）： 182-190.

WANG T， WANG G F， ZHANG S M， et al. Research progress of hydrogel wound dressing based on natural polysaccharides［J］. Materials Reports， 2022， 36（6）： 182-190.

2
WANG Y. Programmable hydrogels［J］. Biomaterials，2018，178：663-680.

3
彭俊清， 郑穹，孙莺，等 ．功能性水凝胶的研究进展［J］．化学与生物工程，2003，20（）：128-130.

PENG J Q， ZHENG Q， SUN Y， et al. Research progress of functional hydrogels［J］.Chemistry & Bioengineering，2003，20（）：128-130.

4
WANG Z， ZHAI X， FAN M， et al. Thermal-reversible and self-healing hydrogel containing magnetic microspheres derived from natural polysaccharides for drug delivery［J］. European Polymer Journal， 2021， 157： 110644.

5
DANIELLE L T. Self-healing hydrogels［J］. Advanced Materials， 2016， 28（41）： 9060-9093.

6
MO C X， XIANG L， CHEN Y P. Advances in injectable and self-healing polysaccharide hydrogel based on the schiff base reaction［J］. Macromolecular Rapid Communications， 2021， 42（10）： 2100025.

7
ZHAO M， CHEN Z， LIU K. Repair of articular cartilage defects in rabbits through tissue-engineered cartilage constructed with chitosan hydrogel and chondrocytes［J］. Journal of Zhejiang University， 2015， 16（11）： 914-923.

8
张亚玲， 杨斌， 许亮鑫， 等. 基于动态化学的自愈性水凝胶及其在生物医用材料中的应用研究展望［J］. 化学学报， 2013， 71（4）： 485-492.

ZHANG Y L， YANG B， XU L X， et al. Self-healing hydrogels based on dynamic chemistry and their biomedical applications［J］. Acta Chimica Sinica， 2013， 71（4）： 485-492.

9
DING F Y， SHI X W， WU S，et al ．Flexible polysaccharide hydrogel with pH-regulated recovery of self-healing and mechanical properties［J］．Macromolecular Materials and Engineering， 2017， 302（11）：1700221.

10
LIU X H， LIANG L Y， LIU M P， et al. Water-resistant bio-based vitrimers based on dynamic imine bonds： self-healability， remodelability and ecofriendly recyclability［J］. Polymer， 2020， 210：123030.

11
ZHAO M， CHEN Z， LIU K ．Repair of articular cartilage defects in rabbits through tissue-engineered cartilage constructed with chitosan hydrogel and chondrocytes［J］．Journal of Zhejiang University， 2015， 16（11）： 914-923．

12
HUANG T H， HSU S H， CHANG S W ．Molecular interaction mechanisms of glycol chitosan self-healing hydrogel as a drug delivery system for gemcitabine and doxorubicin［J］．Computational and Structural Biotechnology Journal， 2022， 20： 700-709.

13
JIRAPAS S， JONGJIT C， PATHAVUTH M.Stimuli-responsive， self-healing， and injectable hydrogels with dual-crosslinked design from phenolphthalein-grafted N-carboxyethyl chitosan［J］. Macromolecular Materials & Engineering， 2021， 306（10）： 2100287.

14
侯冰娜，倪凯，沈慧玲，等.自修复氧化海藻酸钠-羧甲基壳聚糖水凝胶的制备及药物缓释性能［J］.复合材料学报，2022，39（1）：250-257.

HOU B N， NI K， SHEN H L， et al. Preparation of self-healing oxidized sodium alginate-carboxymethyl chitosan hydrogel for sustained drug release ［J］. Acta Materiae Compositae Sinica， 2022，39（1）：250-257.

15
QIAO L Y， LIU C D， LIU C， et al.Self-healing alginate hydrogel based on dynamic acylhydrazone and multiple hydrogen bonds［J］．Journal of Materials Science， 2019， 54： 8814-8828.

16
NI P， DING Q， FAN M， et al. Injectable thermosensitive PEG-PCL-PEG hydrogel/acellular bone matrix composite for bone regeneration in cranial defects ［J］. Biomaterials， 2014， 35（1）： 236-248.

17
徐文静， 赵琳琳， 郑泽邻， 等. 己酰化乙二醇壳聚糖/泊洛沙姆复合水凝胶的制备及其药物缓释性能［J］. 复合材料学报， 2022， 39（1）： 266-274.

XU W J， ZHAO L L， ZHENG Z L， et al. Preparation of hexanoyl ethylene glycol chitosan/poloxamer composite hydrogel for drug release［J］. Acta Materiae Compositae Sinica， 2022， 39（1）： 266-274.

18
MONTALBANO G， TOUMPANIARI S， POPOV A， et al. Synthesis of bioinspired collagen/alginate/fibrin based hydrogels for soft tissue engineering［J］. Materials Science and Engineering：C， 2018， 91： 236-246.

19
TAN H P， MARRA K G. Injectable， biodegradable hydrogels for tissue engineering applications［J］. Materials， 2010， 3（3）： 1746-1767.

20
BACAITA S E， CIOBANU B C， POPA M， et al. Phases in temporal multiscale evolution of drug release mechanism from IPN-type chitosan based hydrogels ［J］. Physical Chemistry Chemical Physics， 2014， 16（47）： 25896-25905.

21
刘长霞， 金儒颖， 董翠芳， 等. 醛-亚胺-壳聚糖水凝胶的构筑及性能研究进展［J］. 精细化工， 2021， 38（5）： 865-873．

LIU C X， JIN R Y， DONG C F， et al. Research progress in construction and property of aldehyde-imine-chitosan hydrogel［J］. Fine Chemicals， 2021， 38（5）： 865-873．

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